ステロイド抵抗性気道炎症の分子基盤解明と新規治療

• 研究課題/領域番号: 18K08422
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54020:膠原病およびアレルギー内科学関連
• 研究機関: 独立行政法人国立病院機構(相模原病院臨床研究センター)
• 研究代表者: 森 晶夫 独立行政法人国立病院機構(相模原病院臨床研究センター), 先端技術開発研究部, 部長 (80251247)
• 研究分担者: 神山 智 独立行政法人国立病院機構(相模原病院臨床研究センター), 先端技術開発研究部, 研究員 (20626783) ; 神沼 修 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 教授 (80342921) ; 大友 隆之 東京薬科大学, 薬学部, 助教 (90463108)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 520千円 (直接経費: 400千円、間接経費: 120千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2018年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: ステロイド抵抗性 / 気管支喘息 / T細胞 / 炎症 / 喘息

研究成果の概要

重症喘息の特徴づけるステロイド抵抗性喘息モデルを活用し、種々のシグナル伝達阻害剤を用いて、T細胞レベルのステロイド抵抗性を担うシグナル伝達経路を明らかにする目的に、１）卵白アルブミン（OVA）特異的ヘルパーT細胞（Th）クローンのin vitroステロイド感受性の解析、２）Thクローン移入喘息モデルでのin vivoステロイド感受性の解析、３）オミックス解析（in vitro ）を実施した。ステロイド抵抗性候補分子と考えられるキナーゼの阻害剤を入手し、in vitro、in vivoでの、ステロイド抵抗性の減弱効果あるいはステロイドとの相加、相乗作用を解析した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

わが国の重症喘息の特徴は、1) 成人発症、2) 非アトピー型、3) T細胞レベルのステロイ
ド抵抗性である。本研究においては、T細胞レベルのステロイド抵抗性喘息モデルを活用し、オミックス解析、種々のシグナル伝達阻害剤を応用して、共シグナルの下流に位置するステロイド抵抗性を担うシグナル伝達分子、経路を解析した。低分子のステロイド抵抗性制御薬が実現すれば、アレルギー分野にとどまらず、重症炎症性疾患に共通の画期的な成果となる。本研究を進展することで、現時点では未だ解明されていないステロイド薬の抗炎症作用機序が同定できる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] T Cell-Mediated Nasal Hyperresponsiveness in Allergic Rhinitis (2020)
  • 著者名/発表者名: Osamu Kaminuma, Tomoe Nishimura, Mayumi Saeki, Akio Mori, Takachika Hiroi
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 43 号: 1 ページ: 36-40
  • DOI: 10.1248/bpb.b18-01021
  • NAID: 130007779207
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 年月日: 2020-01-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 専門医のためのアレルギー学講座 38.アレルギー性肺疾患（類縁疾患）の基本から最新情報まで 2.好酸球性多発血管炎性肉芽腫症 (2020)
  • 著者名/発表者名: 谷口正実、関谷潔史、上出庸介、福冨友馬、渡井健太郎、濱田祐斗、中村祐人、劉 楷、藤田教寛、矢野光一、岩田真紀、永山貴紗子、森 晶夫
  • 雑誌名: アレルギー 巻: 69 ページ: 293-303
• [雑誌論文] 特集Ⅱ 皮膚アレルギー研究最前線 皮膚アレルギー研究に役立つ新しいマウスモデル (2020)
  • 著者名/発表者名: 神沼 修、吉川日出雄、森 晶夫
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 73 ページ: 506-512
• [雑誌論文] The serum CXCL9 is a potential marker of T1 inflammation in eosinophilic asthma (2019)
  • 著者名/発表者名: . Hasegawa, T., Okazawa, T., Yabusaki, M., Uga, H., Kurata, H., and Mori, A.
  • 雑誌名: Allergy 巻: 74 号: 12 ページ: 2515-2518
  • DOI: 10.1111/all.13924
  • 査読あり
• [雑誌論文] Advances in asthma, asthma-COPD overlap, and related biologics in 2018 (2019)
  • 著者名/発表者名: Bacharier, L. B., Mori, A., and Kita, H.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol. 巻: 144 ページ: 906-919
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thrombospondin 1-mediated suppression of mast cell degranulation is involved in the efficacy of sublingual immunotherapy (2019)
  • 著者名/発表者名: Kaminuma O, Kitamura N, Gotoh M, Shindo M, Watanabe N, Saeki M, Nishimura T, Mori A, Nemoto S, Tatsumi H, Okubo K, Hiroi T.
  • 雑誌名: Allergology International 巻: 68 号: Supplement.1 ページ: S9-S10
  • DOI: 10.1016/j.alit.2019.03.007
  • NAID: 130007709743
  • ISSN: 1323-8930, 1440-1592
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Potential mechanisms of T cell-mediated and eosinophil-independent bronchial hyperresponsiveness. (2019)
  • 著者名/発表者名: Saeki M, Kaminuma O, Nishimura T, Kitamura N, Mori A, Hiroi T.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 20 号: 12 ページ: 2980-2981
  • DOI: 10.3390/ijms20122980
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] T Cell-Mediated Nasal Hyperresponsiveness in Allergic Rhinitis (2019)
  • 著者名/発表者名: Kaminuma, O., Nishimura, T., Saeki, M., Mori, A., and Hiroi, T.
  • 雑誌名: Biol. Pharm. Bull. 巻: 43 ページ: 36-40
  • NAID: 130007779207
  • 査読あり
• [雑誌論文] Downregulation of NFAT3 Due to Lack of T-Box Transcription Factor TBX5 Is Crucial for Cytokine Expression in T Cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Kaminuma Osamu、Kitamura Noriko、Nishito Yasumasa、Nemoto Soichi、Tatsumi Hideki、Mori Akio、Hiroi Takachika
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 200 号: 1 ページ: 92-100
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1602113
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Contribution of neuraminidase 3 to the differentiation of induced regulatory T cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Kaminuma Osamu、Katoh Shigeki、Miyagi Taeko、Watanabe Nobumasa、Kitamura Noriko、Nishimura Tomoe、Saeki Mayumi、Mori Akio、Hiroi Takachika
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 23 号: 2 ページ: 112-116
  • DOI: 10.1111/gtc.12553
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of anti-allergic drugs on T cell-mediated nasal hyperresponsiveness in a murine model of allergic rhinitis (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishimura Tomoe、Kaminuma Osamu、Saeki Mayumi、Kitamura Noriko、Gotoh Minoru、Mori Akio、Hiroi Takachika
  • 雑誌名: Allergology International 巻: 67 号: Supplement.1 ページ: S25-S31
  • DOI: 10.1016/j.alit.2018.05.002
  • NAID: 130007485137
  • ISSN: 1323-8930, 1440-1592
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Pharmacological analysis of helper T cell-dependent, steroid-resistant asthma (2020)
  • 著者名/発表者名: Mori, A., Kouyama, S., Yamaguchi, M., Kumitani, C., Ohtomo-Abe, A., Fujita, N., Iwata, M., Nagayama, K., Ryu, K., Nakamura, Y., Hamada, Y., Hayashi, H., Watai, K., Kamide, Y., Sekiya, K., Fukutomi, Y., Taniguchi, M., Ohtomo, T., Kaminuma, O.
  • 学会等名: European Academy of Allergy and Clinical Immunology Congress 2020
  • 国際学会
• [学会発表] Pharmacological analysis of T cell-dependent steroid-resistant asthma (2020)
  • 著者名/発表者名: Mori, A., Kouyama, S., Yamaguchi, M., Kumitani, C., Ohtomo-Abe, A., Yano, K., Fujita, N., Iwata, M., Nagayama, K., Ryu, K., Nakamura, Y., Hamada, Y., Hayashi, H., Watai, K., Kamide, Y., Sekiya, K., Fukutomi, Y., Taniguchi, Ohtomo, T., and Kaminuma, O.
  • 学会等名: European Respiratory Society 2020 International Congress
  • 国際学会
• [学会発表] The contribution of L-type amino acid transporter 1 in activated Th2 cells for the development of atopic dermatitis (2020)
  • 著者名/発表者名: Kaminuma, O., Hayashi, K., Nishimura, T., Saeki, M., Hiroi, T., Iwata, Y., Sugiura, K., Mori, A.
  • 学会等名: JSA/WAO XXVII World Allergy Congress (WAC 2020) conjoint with the APAPARI 2020 Congress
  • 国際学会
• [学会発表] An inhibitory factor for mast cell degranulation induces by sublingual immunotherapy (2020)
  • 著者名/発表者名: Kaminuma, O., Gotoh, M., Kitamura, N., Shindo, M., Watanabe, N., Saeki, M., Nishimura, T., Mori, A., Nemoto, S., Tatsumi, H., Okubo, K., Hiroi, T.
  • 学会等名: JSA/WAO XXVII World Allergy Congress (WAC 2020) conjoint with the APAPARI 2020 Congress
  • 国際学会
• [学会発表] The effectiveness of mepolizumab for peripheral neurological symptoms in eosinophilic granulamatosis with polyangiitis (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, Y., Fukutomi, Y., Kawasaki, Y., Fujita, N., Iwata, M., Nagayama, K., Yano, K., Hamada, Y., Watai, K., Ryu, K., Hayashi, H., Kamide, Y., Mori, A., Taniguchi, M., Sekiya, K.
  • 学会等名: JSA/WAO XXVII World Allergy Congress (WAC 2020) conjoint with the APAPARI 2020 Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Elevated serum levels of galectin-10 in active eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (2020)
  • 著者名/発表者名: Kamide, Y., Ueki, S., Fukuchi, M., Fujita, N., Iwata, M., Nagayama, K., Nakamura, Y., Yano, K., Watai, K., Hamada, Y., Ryu, K., Hayashi, H., Fukutomi, Y., Sekiya, K., Mori, A., Taniguchi, M.
  • 学会等名: JSA/WAO XXVII World Allergy Congress (WAC 2020) conjoint with the APAPARI 2020 Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Synergistic suppression of T cell-induced eosinophilia by glucocorticoid and CTLA4-Ig (2019)
  • 著者名/発表者名: Mori, A., Kouyama, S., Yamaguchi, M., Kumitani, C., Ohtomo-Abe, A., Fujita, N., Iwata, M., Nagayama, K., Ryu, K., Nakamura, Y., Tomita, Y., Hamada, Y., Hayashi, H., Watai, K., Kamide, Y., Sekiya, K., Fukutomi, Y., T., Taniguchi, M., Ohtomo, T., Kaminuma, O.
  • 学会等名: American Academy of Allergy Asthma & Immunology Annual Meeting 2019
  • 国際学会
• [学会発表] CD28 signal blockade as a treatment for steroid resistant asthma (2019)
  • 著者名/発表者名: Mori, A., Kouyama, S., Yamaguchi, M., Kumitani, C., Ohtomo-Abe, A., Fujita, N., Iwata, M., Nagayama, K., Ryu, K., Nakamura, Y., Tomita, Y., Hamada, Y., Hayashi, H., Watai, K., Kamide, Y., Sekiya, K., Fukutomi, Y., T., Taniguchi, M., Ohtomo, T., Kaminuma, O.
  • 学会等名: 17th International Congress of Immunology
  • 国際学会
• [学会発表] Control of steroid resistance by blocking costimulatory signal (2019)
  • 著者名/発表者名: Mori, A., Kouyama, S., Yamaguchi, M., Kumitani, C., Ohtomo-Abe, A., Fujita, N., Iwata, M., Nagayama, K., Ryu, K., Nakamura, Y., Tomita, Y., Hamada, Y., Hayashi, H., Watai, K., Kamide, Y., Sekiya, K., Fukutomi, Y., T., Taniguchi, M., Ohtomo, T., Kaminuma, O.
  • 学会等名: WAO International Scientific Conference 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Comprehensive analysis of sputum and serum biomarkers in adult asthma (2018)
  • 著者名/発表者名: Mori, A., Kouyama, S., Yamaguchi, M., Kumitani, C., Fujita, N., Iwata, M., Nagayama, K., Ryu, K., Nakamura, Y., Tomita, Y., Hamada, Y., Hayashi, H., Watai, K., Kamide, Y., Sekiya, K., Fukutomi, Y., T., Taniguchi, M., Shimoda, T., Odashima, H., Motomura, C., Fujisawa, T., Nagao, M., Shoji, S., Oshima, S., et al.
  • 学会等名: Joint Congress of Asia Pacific Association of Allergy, Asthma and Clinical Immunology (APAAACI) and Asia Pacific Association of Pediatric Allergy, Respirology & Immunology (APAPARI) 2018
  • 国際学会
• [学会発表] T cell-induced bronchoconstriction in mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Kouyama, S., Ohtomo, T., Kaminuma, O., and Mori, A.
  • 学会等名: American College of Allergy and Immunology 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Mechanisms of nonatopic, T cell-induced bronchoconstriction. (2018)
  • 著者名/発表者名: Mori, A., Kouyama, S., Yamaguchi, M., Kumitani, C., Ohtomo-Abe, A., Fujita, N., Iwata, M., Nagayama, K., Ryu, K., Nakamura, Y., Tomita, Y., Hamada, Y., Hayashi, H., Watai, K., Kamide, Y., Sekiya, K., Fukutomi, Y., T., Taniguchi, M., Ohtomo, T., Kaminuma, O.
  • 学会等名: WAO International Scientific Conference 2018
  • 国際学会
• [学会発表] New sensitization to Aspergillus fumigatus in adult asthma over a 10-year observation period (2018)
  • 著者名/発表者名: Watai, K., Fukutomi, Y., Hayashi, H., Iwata, M., Nagayama, K., Nakamura, Y., Tanaka, J., Hamada, Y., Ryu, K., Tomita, Y., Mitsui, C., Kamide, Y., Sekiya, K., Mori, A., Asano, K., and Taniguchi, M.
  • 学会等名: European Respiratory Society 2018 International Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Pharmacological characterization of T cell-induced broncho-constriction in vitro and in vivo. (2018)
  • 著者名/発表者名: Mori, A., Kouyama, S., Yamaguchi, M., Kumitani, C., Fujita, N., Iwata, M., Nagayama, K., Ryu, K., Nakamura, Y., Tomita, Y., Hamada, Y., Hayashi, H., Watai, K., Kamide, Y., Sekiya, K., Fukutomi, Y., T., Taniguchi, M., Ohtomo, T., Kaminuma, O.
  • 学会等名: European Respiratory Society 2018 International Congress
  • 国際学会
• [学会・シンポジウム開催] WAO International Scientific Conference 2019 (2019)