インスリン抵抗性の発症におけるNOシグナルの意義

• 研究課題/領域番号: 18K08477
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54040:代謝および内分泌学関連
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 楯谷 三四郎 神戸大学, 医学研究科, 医学研究員 (70639260)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 中途終了 (2018年度)
• 配分額: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円); 2020年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2018年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
• キーワード: インスリン抵抗性

研究実績の概要

NO/cGMPの下流分子VASPをRAWマクロファージ、AML12肝細胞で各々レトロウィルスを用いて過剰発現させた。RAWマクロファージではパルミチル酸刺激に伴うTNFαの遺伝子発現の亢進が抑制され、AML12肝細胞ではパルミチン酸刺激にともなうインスリン依存的Aktリン酸化の抑制が回復された。これらの結果からVASPのマクロファージ、肝細胞でのそれぞれ抗炎症、抗インスリン抵抗性作用の存在が示唆された。次にVASP-/-腹腔マクロファージでのTNFα遺伝子の発現をみるとVASP+/+に比べパルミチン酸非刺激下にもかかわらずTNFαの発現が亢進していた。またVASP-/-初代肝細胞でのインスリン刺激に伴うAktリン酸化はVASP+/+に比べパルミチン酸非刺激にもかかわらず抑制されていた。以上よりVASPの欠損はマクロファージ、肝細胞でそれぞれ炎症、インスリン抵抗性を惹起する可能性が示唆された。In vivoでの意義を解明するため970radsの放射線を照射した野生型マウスにVASP欠損マウス骨髄から単離した骨髄由来マクロファージを移植し、骨髄特異的VASP欠損マウスを作成した。このマウスは普通食にも関わらず肝臓、脂肪組織マクロファージはTNFαの上昇など慢性炎症の状態を呈していた。またインスリン刺激に伴う肝臓、脂肪組織でのAktリン酸化が抑制されインスリン抵抗性を認めた。以上の結果からin vitro, in vivoにおいてNO/cGMPの下流分子VASPはマクロファージでは抗炎症、肝細胞・脂肪細胞では抗インスリン抵抗性に作用することが示唆された。