脂肪細胞のインスリン-mTOR経路による代謝調節機構とNASHの病態解明

• 研究課題/領域番号: 18K08478
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54040:代謝および内分泌学関連
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 細岡 哲也 神戸大学, 医学研究科, 特命准教授 (60590594)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2019年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: インスリン抵抗性 / 代謝異常 / 非アルコール性脂肪性肝炎 / 脂肪細胞 / PDK1 / FoxO1 / NASH / LTB4 / TSP-1 / mTOR / PDK1-mTOR経路

研究成果の概要

インスリン抵抗性を基盤とする代謝異常や非アルコール性脂肪肝炎（NASH）の病態機序は不明な点が多い。PDK1はFoxO1やmTORなどの分子に情報を伝達することによりインスリンによる代謝作用の発現を担うが、代表者はPDK1とFoxO1の脂肪細胞特異的遺伝子欠損マウスを用いた解析によりPDK1-FoxO1経路の異常が脂質メディエーターLTB4を介して全身のインスリン抵抗性を惹起することを明らかとした。また新規アディポカインTSP-1のNASH病態における意義をTSP-1欠損マウスを用いて検証した。さらに脂肪細胞におけるmTOR経路の異常が代謝異常やNASHの病態の一部に関与することを示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究において、脂肪細胞のPDK1-FoxO1経路の異常が全身のインスリン抵抗性や糖代謝異常、非アルコール性脂肪肝炎（NASH）の原因として重要であることが解明された。さらに、インスリン抵抗性のメカニズムとして脂質メディエーターLTB4が関与すること、NASHの原因として新規アディポカインTSP-1が関与することを明らかとした。また、PDK1下流経路として、FoxO1に加えてmTOR経路がNASHの病態に関与する可能性を見出した。本研究によって同定されたメカニズムは、インスリン抵抗性や糖脂質代謝異常症、NASHに対する新規治療標的に資することが期待され、臨床的に有意義な成果と考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Kruppel‐like factor15 regulates fuel switching between glucose and fatty acids in brown adipocytes (2021)
  • 著者名/発表者名: Nabatame Yuko、Hosooka Tetsuya、Aoki Chikako、Hosokawa Yusei、Imamori Makoto、Tamori Yoshikazu、Okamatsu‐Ogura Yuko、Yoneshiro Takeshi、Kajimura Shingo、Saito Masayuki、Ogawa Wataru
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: Online ahead of print 号: 7 ページ: 1144-1151
  • DOI: 10.1111/jdi.13511
  • NAID: 120007098979
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Role of PDK1 in skeletal muscle hypertrophy induced by mechanical load. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kuramoto N, Nomura K, Kohno D, Kitamura T, Karsenty G, Hosooka T, Ogawa W.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 11 号: 1 ページ: 3447-3447
  • DOI: 10.1038/s41598-021-83098-z
  • NAID: 120007143576
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The PDK1-FoxO1 Signaling in Adipocytes Controls Systemic Insulin Sensitivity Through the 5-lipoxygenase-leukotriene B 4 Axis (2020)
  • 著者名/発表者名: Hosooka T, Hosokawa Y, Matsugi K, Shinohara M, Senga Y, Tamori Y, Aoki C, Matsui S, Sasaki T, Kitamura T, Kuroda M, Sakaue H, Nomura K, Yoshino K, Nabatame Y, Itoh Y, Yamaguchi K, Hayashi Y, Nakae J, Accili D, Yokomizo T, Seino S, Kasuga M, Ogawa W.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: Online ahead of print 号: 21 ページ: 11674-11684
  • DOI: 10.1073/pnas.1921015117
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Novel Lipid-Lowering Drug D-47 Ameliorates Hepatic Steatosis and Promotes Brown/Beige-Like Change of White Adipose Tissue in Db/Db Mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Mizusaki N, Nomura K, Hosooka T, Shiomi M, Ogawa K, Tsunoda T, Tamori Y, Ogawa W
  • 雑誌名: Kobe J Med Sci. 巻: 65
  • NAID: 120006645704
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hyperglycemia induces skeletal muscle atrophy via a WWP1-KLF15 axis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirata Y, Nomura K, Senga Y, Okada Y, Kobayashi K, Okamoto S, Minokoshi Y, Imamura M, Takeda S, Hosooka T, Ogawa W.
  • 雑誌名: JCI Insight. 巻: 4 号: 4 ページ: 124952-124952
  • DOI: 10.1172/jci.insight.124952
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Modulation of lipid mediator profile may contribute to amelioration of chronic inflammation in adipose tissue of obese mice by pioglitazone (2018)
  • 著者名/発表者名: Okada Kumiko、Hosooka Tetsuya、Shinohara Masakazu、Ogawa Wataru
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 505 号: 1 ページ: 29-35
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.09.081
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 不動化はCa2+シグナルの減弱を通じて筋萎縮を制御する. (2020)
  • 著者名/発表者名: 平田悠，野村和弘，新倉隆宏，橘吉寿，加藤大輔，内山奏，福井友章，大江啓介，細岡哲也，和氣弘明，黒田良祐，小川渉．
  • 学会等名: 第93回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] カナグリフロジンによるNAFLD改善効果のメカニズムの解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 芳野啓、細岡哲也、篠原正和、小川渉
  • 学会等名: 第41回日本肥満学会
• [学会発表] KLF15はPDK4の発現調節を介したPDH活性の抑制により褐色脂肪細胞における解糖を負に制御する (2020)
  • 著者名/発表者名: 生天目 侑子、細岡 哲也、青木 智佳子、小川 渉
  • 学会等名: 第63回日本糖尿病学会総会
• [学会発表] 脂肪細胞におけるインスリン作用不全と非アルコール性脂肪性肝炎 (2019)
  • 著者名/発表者名: 細岡哲也，小川渉
  • 学会等名: 第6回肝臓と糖尿病・代謝研究会
  • 招待講演
• [学会発表] ピオグリタゾンによる脂質メディエータープロファイルの変化は肥満マウスの脂肪組織における慢性炎症の改善に関与する (2019)
  • 著者名/発表者名: 岡田久美子，細岡哲也，篠原正和，小川渉
  • 学会等名: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] KLF15はPDK4の発現調節を介して褐色脂肪細胞の解糖を抑制する (2019)
  • 著者名/発表者名: 生天目侑子，細岡哲也，青木智佳子，小川渉
  • 学会等名: 第24回アディポサイエンス・シンポジウム
• [学会発表] KLF15はPDK4の発現調節を介して褐色脂肪細胞の解糖を抑制する (2019)
  • 著者名/発表者名: 生天目侑子，細岡哲也，青木智佳子，小川渉
  • 学会等名: 第40回日本肥満学会
• [学会発表] 糖尿病とサルコペニア (2019)
  • 著者名/発表者名: 細岡哲也
  • 学会等名: 第56回日本糖尿病学会近畿地方会
  • 招待講演
• [学会発表] Insulin Signaling in Adipocytes Controls Systemic Insulin Sensitivity through the 5-LO–LTB4 Axis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hosooka T, Ogawa W
  • 学会等名: The 78th Scientific Sessions of the American Diabetes Association
  • 国際学会
• [学会発表] 脂肪細胞のインスリンシグナルによる脂質メディエーター制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 細岡哲也，小川渉
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 脂肪細胞のインスリンシグナルによる脂質メディエーター調節を介するインスリン感受性調節機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 細岡哲也，小川渉
  • 学会等名: 第39回日本肥満学会
  • 招待講演
• [図書] 実験医学 個人差の理解へ向かう肥満症研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 細岡哲也、小川渉
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 羊土社
• [備考] 糖尿病や脂肪肝の原因に関わる経路を解明
  • URL: https://www.kobe-u.ac.jp/research_at_kobe/NEWS/news/2020_05_05_01.html