骨組織におけるインスリン・IGF1シグナル抵抗性とセレノプロテインPの関係

• 研究課題/領域番号: 18K08507
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54040:代謝および内分泌学関連
• 研究機関: 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター (2022-2023); 金沢大学 (2018-2021)
• 研究代表者: 石井 清朗 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, 研究所 ジェロサイエンス研究センター, 研究員 (80419150)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2020年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2019年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 骨粗鬆症 / 2型糖尿病 / 老化 / 骨折 / インスリン抵抗性 / セレノプロテイン / 糖尿病 / ヘパトカイン / 内分泌

研究実績の概要

2型糖尿病患者における骨粗鬆症及び骨折のリスクは近年認識されてきているが、詳しい原因や機序については明らかになっていない。原因の一つとしてあげられるのが、骨代謝に対するインスリン作用の変化（インスリン抵抗性）であるが、このメカニズムも完全には解明されていない。本研究の目的は、2型糖尿病時に肝臓から分泌されるヘパトカイン、セレノプロテインP（SeP）タンパク質が、骨芽細胞のインスリン/IGF1作用を低下させ、骨代謝を抑制しているという仮説を証明し、まだ確立されていない生活習慣病関連骨粗鬆症治療法開発の基盤を構築することである。具体的には高脂肪高ショ糖食を4か月与えたマウスや、2年齢以上の高齢マウスに起こる2型糖尿病に関連した骨粗鬆症や骨折が、全身SeP ノックアウト（selenop KO）マウスや肝臓特異的selenop KOマウス、および骨芽細胞特異的なSeP受容体KOマウスでどのように改善されるのかを検証し、シグナル伝達経路も明らかにする。
現在までの研究で、初代培養骨芽細胞及びselenop KOマウス、肝臓特異的selenop KOマウスを用いて、シグナル伝達経路を調べた。加えて、骨芽細胞特異的Lrp1 KOマウスを用いて、肝臓から分泌されたSePタンパク質が骨芽細胞のLrp1受容体を介して細胞内に入り、自らの抗酸化作用によってROSの発生を低下させることで、IGF1シグナルを抑制していることを明らかにした。また、2年齢のselenop KOマウスについても調べ、これらのマウスでもインスリン感受性や骨粗鬆症が野生型と比べて改善していることが分かった。さらに、ヒト健診データおよび、血液サンプルについても調べ、血中SeP濃度と骨密度、身長、体重が負に相関することが明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] Diabetes Accelerates Steatohepatitis in Mice (2024)
  • 著者名/発表者名: Abuduyimiti Tuerdiguli、Goto Hisanori、Kimura Kumi、Oshima Yu、Tanida Ryota、Kamoshita Kyoko、Leerach Nontaphat、Abuduwaili Halimulati、Oo Hein Ko、Li Qifang、Galicia-Medina Cynthia M.、Takayama Hiroaki、Ishii Kiyo-aki、Nakano Yujiro、Takeshita Yumie、Takamura Toshinari、5others
  • 雑誌名: The American Journal of Pathology 巻: 194 号: 5 ページ: 693-707
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2024.01.007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PAC1 deficiency protects obese male mice from immobilization-induced muscle atrophy by suppressing FoxO-atrogene axis (2023)
  • 著者名/発表者名: Li Qifang、Ishii Kiyo-aki、Kamoshita Kyoko、Takahashi Kenta、Abuduwaili Halimulati、Takayama Hiroaki、Galicia-Medina Cynthia M、Tanida Ryota、Oo Hein Ko、Gafiyatullina Guzel、Yao Xingyu、Abuduyimiti Tuerdiguli、Hamazaki Jun、Harada Kenichi、Murata Shigeo、Takamura Toshinari
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: - 号: 6 ページ: 164-165
  • DOI: 10.1210/endocr/bqad065
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Selenoprotein P deficiency protects against immobilization-induced muscle atrophy by suppressing atrophy-related E3 ubiquitin ligases (2023)
  • 著者名/発表者名: Abuduwaili Halimulati、Kamoshita Kyoko、Ishii Kiyo-Aki、Takahashi Kenta、Abuduyimiti Tuerdiguli、Qifang Li、Isobe Yuki、Goto Hisanori、Nakano Yujiro、Takeshita Yumie、Takayama Hiroaki、Harada Kenichi、Takamura Toshinari
  • 雑誌名: American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism 巻: - 号: 6 ページ: E542-E552
  • DOI: 10.1152/ajpendo.00270.2022
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Insulin Suppresses Ubiquitination via the Deubiquitinating Enzyme Ubiquitin-Specific Protease 14, Independent of Proteasome Activity in H4IIEC3 Hepatocytes (2022)
  • 著者名/発表者名: Kamoshita Kyoko、Ishii Kiyo-aki、Tahira Yumiko、Kikuchi Akihiro、Abuduwaili Halimulati、Tajima-Shirasaki Natsumi、Li Qifang、Takayama Hiroaki、Matsumoto Kunio、Takamura Toshinari
  • 雑誌名: Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 巻: 385 号: 1 ページ: 5-16
  • DOI: 10.1124/jpet.122.001088
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cyclosporine A Downregulates Selenoprotein P Expression via a Signal Transducer and Activator of Transcription 3?Forkhead Box Protein O1 Pathway in Hepatocytes In Vitro (2022)
  • 著者名/発表者名: Yao Xingyu、Takayama Hiroaki、Kamoshita Kyoko、Oo Hein Ko、Tanida Ryota、Kato Kaisei、Ishii Kiyo-Aki、Takamura Toshinari
  • 雑誌名: Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 巻: 382 号: 2 ページ: 199-207
  • DOI: 10.1124/jpet.121.000467
  • 査読あり
• [雑誌論文] Leukocyte cell-derived chemotaxin 2 is an antiviral regulator acting through the proto-oncogene MET (2022)
  • 著者名/発表者名: Shirasaki Takayoshi、Yamagoe Satoshi、Shimakami Tetsuro、Murai Kazuhisa、Imamura Ryu、Ishii Kiyo-Aki、Takayama Hiroaki、Matsumoto Yukako、Tajima-Shirasaki Natsumi、Yamashita Taro、Yoshikawa Tomoki、Takimoto Kazuhiro、Kaneko Shuichi、Matsumoto Kunio、Takamura Toshinari、Honda Masao
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 13 号: 1 ページ: 3176-3176
  • DOI: 10.1038/s41467-022-30879-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lauric acid impairs insulin-induced Akt phosphorylation by upregulating SELENOP expression via HNF4α induction (2022)
  • 著者名/発表者名: Kamoshita Kyoko、Tsugane Hirohiko、Ishii Kiyo-aki、Takayama Hiroaki、Yao Xingyu、Abuduwaili Halimulati、Tanida Ryota、Taniguchi Yasumasa、Oo Hein Ko、Gafiyatullina Guzel、Kaneko Shuichi、Matsugo Seiichi、Takamura Toshinari
  • 雑誌名: American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism 巻: in press 号: 6 ページ: E556-E568
  • DOI: 10.1152/ajpendo.00163.2021
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of selenoprotein P expression in the function of pancreatic β cells: Prevention of ferroptosis-like cell death and stress-induced nascent granule degradation (2022)
  • 著者名/発表者名: Kitabayashi Nanako、Nakao Shohei、Mita Yuichiro、Arisawa Kotoko、Hoshi Takayuki、Toyama Takashi、Ishii Kiyo-aki、Takamura Toshinari、Noguchi Noriko、Saito Yoshiro
  • 雑誌名: Free Radical Biology and Medicine 巻: 183 ページ: 89-103
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2022.03.009
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Forkhead box protein O1 (FoxO1) knockdown accelerates the eicosapentaenoic acid (EPA)-mediated <i>Selenop</i> downregulation independently of sterol regulatory element-binding protein-1c (SREBP-1c) in H4IIEC3 hepatocytes (2022)
  • 著者名/発表者名: K Kamoshita, N Tajima-Shirasaki, KA Ishii, T Shirasaki, H Takayama, H Abuduwaili, T Abuduyimiti, HK Oo, X Yao, Q Li, CM Galicia-Medina, S Kaneko, T Takamura.
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 69 号: 8 ページ: 907-918
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ21-0392
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Selenoprotein P-mediated reductive stress impairs cold-induced thermogenesis in brown fat (2022)
  • 著者名/発表者名: Oo Swe Mar、Oo Hein Ko、Takayama Hiroaki、Ishii Kiyo-aki、Takeshita Yumie、Goto Hisanori、Nakano Yujiro、Kohno Susumu、Takahashi Chiaki、Nakamura Hiroyuki、Saito Yoshiro、Matsushita Mami、Okamatsu-Ogura Yuko、Saito Masayuki、Takamura Toshinari
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 38 号: 13 ページ: 110566-110566
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2022.110566
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effects of eicosapentaenoic acid on serum levels of selenoprotein P and organ‐specific insulin sensitivity in humans with dyslipidemia and type 2 diabetes (2021)
  • 著者名/発表者名: Takeshita Yumie、Teramura Chisato、Kamoshita Kyoko、Takayama Hiroaki、Nakagawa Hiromi、Enyama Yasufumi、Ishii Kiyo‐Aki、Tanaka Takeo、Goto Hisanori、Nakano Yujiro、Osada Sachie、Tanaka Yoshiaki、Tokuyama Kumpei、Takamura Toshinari
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 13 号: 3 ページ: 532-542
  • DOI: 10.1111/jdi.13699
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Osteosarcoma-Derived Small Extracellular Vesicles Enhance Tumor Metastasis and Suppress Osteoclastogenesis by miR-146a-5p (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Araki, Hisaki Aiba, Takeshi Yoshida, Norio Yamamoto, Katsuhiro Hayashi, Akihiko Takeuchi, Shinji Miwa, Kentaro Igarashi, Tuan D. Nguyen, Kiyo-aki Ishii, Takayuki Nojima, Satoru Takahashi, Hideki Murakami, Hiroyuki Tsuchiya and Rikinari Hanayama
  • 雑誌名: Frontiers in Oncology 巻: 11 ページ: 667109-667109
  • DOI: 10.3389/fonc.2021.667109
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Alcohol Intake Is Associated With Elevated Serum Levels of Selenium and Selenoprotein P in Humans (2021)
  • 著者名/発表者名: Isobe Yuki、Asakura Hiroki、Tsujiguchi Hiromasa、Kannon Takayuki、Takayama Hiroaki、Takeshita Yumie、Ishii Kiyo-aki、Kanamori Takehiro、Hara Akinori、Yamashita Tatsuya、Tajima Atsushi、Kaneko Shuichi、Nakamura Hiroyuki、Takamura Toshinari
  • 雑誌名: Frontiers in Nutrition 巻: 8 ページ: 633703-633703
  • DOI: 10.3389/fnut.2021.633703
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] LECT2 as a hepatokine links liver steatosis to inflammation via activating tissue macrophages in NASH (2021)
  • 著者名/発表者名: Takata Noboru、Ishii Kiyo-aki、Takayama Hiroaki、Nagashimada Mayumi、Kamoshita Kyoko、Tanaka Takeo、Kikuchi Akihiro、Takeshita Yumie、Matsumoto Yukako、Ota Tsuguhito、Yamamoto Yasuhiko、Yamagoe Satoshi、Seki Akihiro、Sakai Yoshio、Kaneko Shuichi、Takamura Toshinari
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 555-555
  • DOI: 10.1038/s41598-020-80689-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Plasma half-life and tissue distribution of leukocyte cell-derived chemotaxin 2 in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi Akihiro、Takayama Hiroaki、Tsugane Hirohiko、Shiba Kazuhiro、Chikamoto Keita、Yamamoto Tatsuya、Matsugo Seiichi、Ishii Kiyo-aki、Misu Hirofumi、Takamura Toshinari
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 13260-13260
  • DOI: 10.1038/s41598-020-70192-x
  • NAID: 120007185663
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Photothermal excitation efficiency enhancement of cantilevers by electron beam deposition of amorphous carbon thin films (2020)
  • 著者名/発表者名: Penedo Marcos、Yurtsever Ayhan、Miyazawa Keisuke、Furusho Hirotoshi、Ishii Kiyo-Aki、Fukuma Takeshi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 17436-17436
  • DOI: 10.1038/s41598-020-74433-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Circulating Concentrations of Insulin Resistance-Associated Hepatokines, Selenoprotein P and Leukocyte Cell-Derived Chemotaxin 2, during an Oral Glucose Tolerance Test in Humans (2019)
  • 著者名/発表者名: Mohri K, Misu H, Takayama H, Ishii KA, Kikuchi A, Lan F, Enyama Y, Takeshita Y, Saito Y, Kaneko S,Takamura T.
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 42 号: 3 ページ: 373-378
  • DOI: 10.1248/bpb.b18-00549
  • NAID: 130007607371
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 年月日: 2019-03-01
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Induction of Selenoprotein P mRNA during Hepatitis C Virus Infection Inhibits RIG-I-Mediated Antiviral Immunity. (2019)
  • 著者名/発表者名: Murai K, Honda M, Shirasaki T, Shimakami T, Omura H, Misu H, Kita Y, Takeshita Y, Ishii KA, Takamura T, Urabe T, Shimizu R, Okada H, Yamashita T, Sakai Y, Kaneko S.
  • 雑誌名: Cell Host Microbe 巻: 10;25(4) 号: 4 ページ: 588-601
  • DOI: 10.1016/j.chom.2019.02.015
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] p62-mediated autophagy affects nutrition-dependent insulin receptor substrate 1 dynamics in 3T3-L1 preadipocytes (2019)
  • 著者名/発表者名: Igawa Hirobumi、Kikuchi Akihiro、Misu Hirofumi、Ishii Kiyo-aki、Kaneko Shuichi、Takamura Toshinari
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 10 号: 1 ページ: 32-42
  • DOI: 10.1111/jdi.12866
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel PHEX mutation associated with vitamin D-resistant rickets (2019)
  • 著者名/発表者名: Sako Saori、Niida Yo、Shima Kosuke Robert、Takeshita Yumie、Ishii Kiyo-aki、Takamura Toshinari
  • 雑誌名: Human Genome Variation 巻: 6 号: 1 ページ: 1-3
  • DOI: 10.1038/s41439-019-0040-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 2型糖尿病時に肝臓から分泌されるセレン輸送タンパク質、Selenoprotein Pは、骨粗鬆症 および骨折リスクを増大させる (2018)
  • 著者名/発表者名: 石井清朗
  • 学会等名: 第91回日本内分泌学会学術総会
• [図書] メタボリックサージェリー Clinical Update (2020)
  • 著者名/発表者名: 龍野 一郎、笠間 和典、佐々木 章、石垣 泰
  • 総ページ数: 240
  • 出版者: メディカ出版
  • ISBN: 9784840472579