Wolfram症候群によってβ細胞死を引き起こすターゲットの同定と治療法の確立

• 研究課題/領域番号: 18K08517
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54040:代謝および内分泌学関連
• 研究機関: 山口大学
• 研究代表者: 田口 昭彦 山口大学, 大学院医学系研究科, 助教 (20634744)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 小胞体ストレス / Wolfram症候群 / 糖尿病 / E4BP4 / Wolfram症候 / 時計遺伝子 / 概日リズム

研究成果の概要

Wolfram症候群（WFS）は厚生労働省指定難病疾患に指定され、若年発症インスリン依存性の糖尿病と視神経萎縮を特徴とする非常に稀な疾患であり、未だに確立された治療法はない。我々の施設ではその原因遺伝子(WFS1)を世界に先駆けて同定し、その後、国内外でWolfram症候群の研究が展開されているが、治療に結びつく根本的なメカニズムの解明には至っていない。今回我々は、WFSがインスリン分泌低下をきたすメカニズムとして、ATP2A2に着目した。ATPA2A2の活性化薬を用いると、インスリン分泌低下マウスにおいて、インスリン分泌促進作用を認めることを確認した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

現在までWFSは根本的な治療法のない、難病である。WFSは細胞に小胞体ストレスという負荷がかかることで細胞死に至ると言われている。
今回同定したATP2A2活性化薬は、他施設では小胞体ストレスを改善する作用も報告されており、ATP2A2活性化薬はWFSのインスリン分泌作用のみならず、WFSの他の症状である視神経萎縮、難聴、精神障害などにも効果を発揮する可能性が期待できる。
WFS1遺伝子の変異・多型は、一般的な2型糖尿病でも検出されるものであり、WFSの治療が可能になれば、2型糖尿病への新たな治療法にもなりうる研究となった。

研究成果

• [雑誌論文] P2Y1 purinergic receptor identified as a diabetes target in a small-molecule screen to reverse circadian β-cell failure (2022)
  • 著者名/発表者名: Marcheva B, Weidemann BJ, Taguchi A, Perelis M, Ramsey KM, Newman MV, Kobayashi Y, Omura C, Manning Fox JE, Lin H, Macdonald PE, Bass J.
  • 雑誌名: Elife 巻: 21
  • DOI: 10.7554/elife.75132
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Liver-specific dysregulation of clock-controlled output signal impairs energy metabolism in liver and muscle (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsumura T, Ohta Y, Taguchi A, Hiroshige S, Kajimura Y, Fukuda N, Yamamoto K, Nakabayashi H, Fujimoto R, Yanai A, Shinoda K, Watanabe K, Mizukami Y, Kanki K, Shiota G, Tanizawa Y.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun . 巻: 534 ページ: 415-421
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.11.066
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Adrenomedullin has a cytoprotective role against endoplasmic reticulum stress for pancreatic β‐cells in autocrine and paracrine manners (2020)
  • 著者名/発表者名: Suetomi Risa、Ohta Yasuharu、Akiyama Masaru、Matsumura Takuro、Taguchi Akihiko、Yamamoto Kaoru、Kamatani Takashi、Tanizawa Yukio
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: - 号: 4 ページ: 823-833
  • DOI: 10.1111/jdi.13218
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Molecular clock as a regulator of β-cell function (2018)
  • 著者名/発表者名: Taguchi Akihiko、Ohta Yasuharu、Tanizawa Yukio
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 9 号: 3 ページ: 453-456
  • DOI: 10.1111/jdi.12835
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 小胞体ストレス下における膵β細胞での時計遺伝子E4BP4, DBPの役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 田口 昭彦
  • 学会等名: 第62回 糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 時計遺伝子E4BP4/DBPの 膵β細胞における役割の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 田口 昭彦
  • 学会等名: 日本糖尿病学会中国四国地方会第56回総会
• [学会発表] Circadian Dysregulationによる肝インスリン抵抗性と肝脂質代謝異常 (2018)
  • 著者名/発表者名: 田口 昭彦
  • 学会等名: 第33回 日本糖尿病合併症学会
• [学会発表] 時計遺伝子E4BP4を介する肝臓での エネルギー代謝調節機構の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 田口 昭彦
  • 学会等名: 第68回日本体質医学会総会