内因性オキシトシンによる血糖恒常性維持システムの解明と糖尿病治療基盤

• 研究課題/領域番号: 18K08524
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54040:代謝および内分泌学関連
• 研究機関: 医療創生大学 (2020-2022); 自治医科大学 (2018-2019)
• 研究代表者: 出崎 克也 医療創生大学, 薬学部, 教授 (90337329)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: インスリン分泌 / オキシトシン / 糖代謝 / インスリン / グルカゴン / カチオンチャネル / 視床下部

研究実績の概要

下垂体ホルモンのオキシトシンは、子宮収縮作用や射乳促進作用などが広く知られているが、糖代謝における内因性オキシトシンの生理的役割は不明である。また、糖尿病におけるオキシトシンの病態生理学的意義も未解明である。本研究では、オキシトシンの生理的インスリン分泌調節作用を明らかにすることを目的とし、オキシトシンの膵β細胞シグナル伝達を検討した結果、オキシトシンがグルコース濃度依存的にインスリン分泌を促進することが分かった。そこで、オキシトシンの細胞内シグナルの解明のためにグルコース濃度依存的にインスリン分泌促進作用を示す新規糖尿病治療薬のImegliminの作用とオキシトシンの作用を比較検討した。
雄性C57BL/6Jマウスからコラゲナーゼ法により膵島を分離し、ELISA法にて膵島インスリン分泌を測定した。 離β細胞イオンチャネル電流および膜電位をパッチクランプ法により測定した。
マウス膵島細胞に対する新規糖尿病治療薬Imegliminの効果を検討した結果、Imegliminは濃度依存的に膵島グルコース誘発インスリン分泌を促進した。Imegliminは、cADPR阻害薬の存在下ではインスリン分泌を促進しなかった。また、Imegliminは膵β細胞のカチオンチャネル（TRPM2チャネル）を活性化し、TRPM2-KOマウスの膵島ではImegliminのインスリン分泌促進作用が消失した。以上より、Imegliminは膵β細胞のcADPRを介してTRPM2チャネルを活性化し、インスリン分泌を促進することを明らかにした。本研究により、新たなインスリン分泌シグナルが見出され、オキシトシンシグナルへの関与が示唆される。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

新型コロナ感染の影響や研究施設の改修で動物実験が行えず研究の進行が遅れていたが、現在は改修が完了し研究をスタートすることができた。

今後の研究の推進方策

オキシトシンのインスリン分泌促進シグナル候補として新たにcADPR→カチオンチャネル電流の増大を見出した。今後はこの新規インスリン分泌シグナルの解明と生理学的意義について明らかにしする。

研究成果

• [雑誌論文] A novel mechanism of imeglimin‐mediated insulin secretion via the cADPR‐TRP channel pathway (2022)
  • 著者名/発表者名: Funazaki Shunsuke、Yoshida Masashi、Yamada Hodaka、Kakei Masafumi、Kawakami Masanobu、Nagashima Shuichi、Hara Kazuo、Dezaki Katsuya
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 13 号: 1 ページ: 34-41
  • DOI: 10.1111/jdi.13669
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Muscle mass evaluation using psoas muscle mass index by computed tomography imaging in hemodialysis patients (2021)
  • 著者名/発表者名: Kiyonori Ito, Susumu Ookawara, Sojiro Imai, Hideo Kakuda, Yusaku Bandai, Mariko Fueki, Masatoshi Yasuda, Tatsuya Kamimura, Satoshi Kiryu, Noriko Wada, Yuri Hamashima, Mitsutoshi Shindo, Tadanao Kobayashi, Hidenori Sanayama, Yoshio Kaku, Keisuke Tanno, Yasushi Ohnishi, Noriaki Iino, Katsuya Dezaki 他
  • 雑誌名: Clinical Nutrition ESPEN 巻: 44: ページ: 410-414
  • DOI: 10.1016/j.clnesp.2021.04.029
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] β-Cell-specific deletion of HMG-CoA (3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A) reductase causes overt diabetes due to reduction of β-cell mass and impaired insulin secretion. (2020)
  • 著者名/発表者名: Takei Shoko, Nagashima Shuichi, Takei Akihito, Yamamuro Daisuke, Wakabayashi Tetsuji, Murakami Akiko, Isoda Masayo, Yamazaki Hisataka, Ebihara Chihiro, Takahashi Manabu, Ebihara Ken, Dezaki Katsuya, Takayanagi Yuki, Onaka Tatsushi, Fujiwara Ken, Yashiro Takashi, Ishibashi Shun
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 69 号: 11 ページ: 2352-2363
  • DOI: 10.2337/db19-0996
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ninjin'yoeito targets distinct Ca2+ channels to activate ghrelin-responsive vs. unresponsive NPY neurons in the arcuate nucleus. (2020)
  • 著者名/発表者名: Goswami Chayon, Dezaki Katsuya, Wang Lei, Inui Akio, Seino Yutaka, Yada Toshihiko
  • 雑誌名: Frontiers in Nutrition 巻: 7 ページ: 1-10
  • DOI: 10.3389/fnut.2020.00104
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] ASC regulates platelet activation and contributes to thrombus formation independent of NLRP3 inflammasome (2020)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Sachiko、Usui-Kawanishi Fumitake、Komada Takanori、Karasawa Tadayoshi、Kamata Ryo、Yamada Naoya、Kimura Hiroaki、Dezaki Katsuya、Ohmori Tsukasa、Takahashi Masafumi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 531 号: 2 ページ: 125-132
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.07.063
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ninjin-yoeito activates ghrelin-responsive and unresponsive NPY neurons in the arcuate nucleus and counteracts cisplatin-induced anorexia (2019)
  • 著者名/発表者名: Goswami Chayon、Dezaki Katsuya、Wang Lei、Inui Akio、Seino Yutaka、Yada Toshihiko
  • 雑誌名: Neuropeptides 巻: - ページ: 58-64
  • DOI: 10.1016/j.npep.2019.03.001
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] ホルモンによる膵島機能制御 (2019)
  • 著者名/発表者名: 稲垣 暢也、出崎 克也、原田 直樹、原田 範雄
  • 雑誌名: Islet Equality 巻: 8 ページ: 5-15
• [学会発表] 消化管ホルモンによるTRPM2を介したインスリン分泌調節 (2021)
  • 著者名/発表者名: 出崎 克也
  • 学会等名: 第43回東北薬学セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] オキシトシンは膵β細胞の背景電流を増大させグルコース誘発インスリン分泌を促進する (2019)
  • 著者名/発表者名: 出崎 克也, 吉田 昌史, 伊藤 聖学, 加計 正文, 矢田 俊彦
  • 学会等名: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会学会
• [学会発表] 膵β細胞GPR40シグナルはTRPチャネル活性化を介してKATP非依存性にインスリン分泌を増強する (2019)
  • 著者名/発表者名: 山田 穂高, 船崎 俊介, 吉田 昌史, 伊藤 聖学, 出崎 克也, 川上 正舒, 石川 三衛, 加計 正文, 原 一雄
  • 学会等名: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会学会
• [学会発表] Gq-mediated activation of non-selective cation channels in insulin releasing b-cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Dezaki Katsuya
  • 学会等名: FAOPS2019
  • 国際学会
• [学会発表] オキシトシン経鼻投与は内因性オキシトシン分泌を促進し耐糖能を向上させる (2018)
  • 著者名/発表者名: 出崎克也
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会