内因性オキシトシンによる血糖恒常性維持システムの解明と糖尿病治療基盤

• 研究課題/領域番号: 18K08524
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54040:代謝および内分泌学関連
• 研究機関: 医療創生大学 (2020-2023); 自治医科大学 (2018-2019)
• 研究代表者: 出崎 克也 医療創生大学, 薬学部, 教授 (90337329)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: インスリン分泌 / 糖代謝 / 糖尿病 / オキシトシン / TRPM2 / インスリン / グルカゴン / カチオンチャネル / 視床下部

研究成果の概要

オキシトシンは下垂体後葉ホルモンであり、その末梢投与は膵島インスリン分泌を促進することが報告されている。本研究では、オキシトシンの生理的インスリン分泌調節作用を明らかにすることを目的とした。
オキシトシンは、刺激濃度グルコース（8.3mM）存在下でβ細胞[Ca2+]iを濃度依存的に増大させ、膵島インスリン分泌を促進した。オキシトシンはβ細胞に直接作用し、TRPチャネルの活性化と細胞膜の脱分極を促し、主に細胞外からのカルシウムイオン流入によりグルコース誘発インスリン分泌を増強すると考えられる。β細胞オキシトシンシグナルは２型糖尿病治療薬の新規ターゲットとなることが期待される。

研究成果の学術的意義や社会的意義

血糖変動幅を小さくし血糖恒常性を高める事は糖尿病学・生理学の理想であり、内因性オキシトシンがこれを担うという申請者の発見は画期的であり、糖代謝機構の解明に貢献する学術的意義がある。オキシトシンの血糖依存的なインスリン分泌促進作用は、既存の糖尿病治療薬には無い全く新しい作用様式であり、新たな糖尿病治療薬の開発基盤を提供する。オキシトシン併用投与により、糖尿病治療薬の使用濃度を低下させることが可能となり、低血糖等の副作用頻度を軽減し糖尿病治療の安全性を高めることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] A novel mechanism of imeglimin‐mediated insulin secretion via the cADPR‐TRP channel pathway (2022)
  • 著者名/発表者名: Funazaki Shunsuke、Yoshida Masashi、Yamada Hodaka、Kakei Masafumi、Kawakami Masanobu、Nagashima Shuichi、Hara Kazuo、Dezaki Katsuya
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 13 号: 1 ページ: 34-41
  • DOI: 10.1111/jdi.13669
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Muscle mass evaluation using psoas muscle mass index by computed tomography imaging in hemodialysis patients (2021)
  • 著者名/発表者名: Kiyonori Ito, Susumu Ookawara, Sojiro Imai, Hideo Kakuda, Yusaku Bandai, Mariko Fueki, Masatoshi Yasuda, Tatsuya Kamimura, Satoshi Kiryu, Noriko Wada, Yuri Hamashima, Mitsutoshi Shindo, Tadanao Kobayashi, Hidenori Sanayama, Yoshio Kaku, Keisuke Tanno, Yasushi Ohnishi, Noriaki Iino, Katsuya Dezaki 他
  • 雑誌名: Clinical Nutrition ESPEN 巻: 44: ページ: 410-414
  • DOI: 10.1016/j.clnesp.2021.04.029
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] β-Cell-specific deletion of HMG-CoA (3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A) reductase causes overt diabetes due to reduction of β-cell mass and impaired insulin secretion. (2020)
  • 著者名/発表者名: Takei Shoko, Nagashima Shuichi, Takei Akihito, Yamamuro Daisuke, Wakabayashi Tetsuji, Murakami Akiko, Isoda Masayo, Yamazaki Hisataka, Ebihara Chihiro, Takahashi Manabu, Ebihara Ken, Dezaki Katsuya, Takayanagi Yuki, Onaka Tatsushi, Fujiwara Ken, Yashiro Takashi, Ishibashi Shun
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 69 号: 11 ページ: 2352-2363
  • DOI: 10.2337/db19-0996
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ninjin'yoeito targets distinct Ca2+ channels to activate ghrelin-responsive vs. unresponsive NPY neurons in the arcuate nucleus. (2020)
  • 著者名/発表者名: Goswami Chayon, Dezaki Katsuya, Wang Lei, Inui Akio, Seino Yutaka, Yada Toshihiko
  • 雑誌名: Frontiers in Nutrition 巻: 7 ページ: 1-10
  • DOI: 10.3389/fnut.2020.00104
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] ASC regulates platelet activation and contributes to thrombus formation independent of NLRP3 inflammasome (2020)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Sachiko、Usui-Kawanishi Fumitake、Komada Takanori、Karasawa Tadayoshi、Kamata Ryo、Yamada Naoya、Kimura Hiroaki、Dezaki Katsuya、Ohmori Tsukasa、Takahashi Masafumi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 531 号: 2 ページ: 125-132
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.07.063
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ninjin-yoeito activates ghrelin-responsive and unresponsive NPY neurons in the arcuate nucleus and counteracts cisplatin-induced anorexia (2019)
  • 著者名/発表者名: Goswami Chayon、Dezaki Katsuya、Wang Lei、Inui Akio、Seino Yutaka、Yada Toshihiko
  • 雑誌名: Neuropeptides 巻: - ページ: 58-64
  • DOI: 10.1016/j.npep.2019.03.001
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] ホルモンによる膵島機能制御 (2019)
  • 著者名/発表者名: 稲垣 暢也、出崎 克也、原田 直樹、原田 範雄
  • 雑誌名: Islet Equality 巻: 8 ページ: 5-15
• [学会発表] 消化管ホルモンによるTRPM2を介したインスリン分泌調節 (2021)
  • 著者名/発表者名: 出崎 克也
  • 学会等名: 第43回東北薬学セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] オキシトシンは膵β細胞の背景電流を増大させグルコース誘発インスリン分泌を促進する (2019)
  • 著者名/発表者名: 出崎 克也, 吉田 昌史, 伊藤 聖学, 加計 正文, 矢田 俊彦
  • 学会等名: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会学会
• [学会発表] 膵β細胞GPR40シグナルはTRPチャネル活性化を介してKATP非依存性にインスリン分泌を増強する (2019)
  • 著者名/発表者名: 山田 穂高, 船崎 俊介, 吉田 昌史, 伊藤 聖学, 出崎 克也, 川上 正舒, 石川 三衛, 加計 正文, 原 一雄
  • 学会等名: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会学会
• [学会発表] Gq-mediated activation of non-selective cation channels in insulin releasing b-cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Dezaki Katsuya
  • 学会等名: FAOPS2019
  • 国際学会
• [学会発表] オキシトシン経鼻投与は内因性オキシトシン分泌を促進し耐糖能を向上させる (2018)
  • 著者名/発表者名: 出崎克也
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会