１型糖尿病遺伝子の同定と解析：濃厚発症家系における全エクソームシークエンス

• 研究課題/領域番号: 18K08530
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54040:代謝および内分泌学関連
• 研究機関: 近畿大学
• 研究代表者: 池上 博司 近畿大学, 医学部, 教授 (20221062)
• 研究分担者: 馬場谷 成 近畿大学, 医学部, 講師 (10449837) ; 廣峰 義久 近畿大学, 医学部, 講師 (30460851) ; 川畑 由美子 近畿大学, 医学部, 准教授 (80423185) ; 能宗 伸輔 近畿大学, 医学部, 准教授 (90460849)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 390千円 (直接経費: 300千円、間接経費: 90千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
• キーワード: １型糖尿病 / 遺伝子 / 分子遺伝学 / 次世代シークエンス / 濃厚家系 / ゲノムワイド関連解析 / rare variant / common variant / 全エクソ－ムシークエンス / ※１型糖尿病

研究成果の概要

１型糖尿病の成因を分子レベルで解明し、予知・予防・根治療法への展開を目的として、ゲノムワイド関連解析（GWAS）によるありふれた多型（common variant）の同定と、濃厚発症家系を対象とした全エクソームシークエンスによるrare variantの同定を進めた。GWASではゲノムワイドの有意水準をクリアする遺伝子を既知のＨＬＡ領域に加えて、non-HLA遺伝子として世界で初めて染色体12q13.13に同定した。濃厚家系における解析から、複数の家系に共通して疾患感受性に関与する遺伝子と、個々の家系で疾患感受性の関与する遺伝子の両者が存在することが示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

欧米ではほとんど認めない我が国固有の劇症１型糖尿病のGWASで今回初めて同定した遺伝子は、１型糖尿病の劇症化や日本人固有の膵β細胞脆弱性に関する情報を提供する。また我が国では極めて稀な１型糖尿病濃厚発症家系におけるrare variantの同定は寄与率の高い遺伝子の機能解析を通じて１型糖尿病発症の根本に関する基盤情報を提供する。これらの成果は１型糖尿病の予知・予防・根治に不可欠の基盤情報であり、１型糖尿病の根本解決に資することが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Glucose Metabolism After Pancreatectomy: Opposite Extremes Between Pancreaticoduodenectomy and Distal Pancreatectomy (2021)
  • 著者名/発表者名: Niwano Fumimaru、Babaya Naru、Hiromine Yoshihisa、Matsumoto Ippei、Kamei Keiko、Noso Shinsuke、Taketomo Yasunori、Takeyama Yoshifumi、Kawabata Yumiko、Ikegami Hiroshi
  • 雑誌名: The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 巻: - 号: 5 ページ: e2203-e2214
  • DOI: 10.1210/clinem/dgab036
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Relationship of continuous glucose monitoring-related metrics with HbA1c and residual β-cell function in Japanese patients with type 1 diabetes (2021)
  • 著者名/発表者名: Babaya Naru、Noso Shinsuke、Hiromine Yoshihisa、Taketomo Yasunori、Niwano Fumimaru、Yoshida Sawa、Yasutake Sara、Kawabata Yumiko、Ikegami Hiroshi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 4006-4006
  • DOI: 10.1038/s41598-021-83599-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The SAGE study: Global observational analysis of glycaemic control, hypoglycaemia and diabetes management in T1DM (2021)
  • 著者名/発表者名: Renard Eric、Ikegami Hiroshi、Daher Vianna Andr? Gustavo、Pozzilli Paolo、Brette Sandrine、Bosnyak Zsolt、Lauand Felipe、Peters Anne、Pilorget Valerie、Juri?i?‐Er?en Dubravka、Kesavadev Jothydev、Seufert Jochen、Wilmot Emma G.
  • 雑誌名: Diabetes/Metabolism Research and Reviews 巻: - 号: 7
  • DOI: 10.1002/dmrr.3430
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Glycemic Control and Insulin Improve Muscle Mass and Gait Speed in Type 2 Diabetes: The MUSCLES-DM Study (2021)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto Ken、Ikegami Hiroshi、Takata Yasunori、Katsuya Tomohiro、Fukuda Masahiro、Akasaka Hiroshi、Tabara Yasuharu、Osawa Haruhiko、Hiromine Yoshihisa、Rakugi Hiromi
  • 雑誌名: Journal of the American Medical Directors Association 巻: 22 号: 4 ページ: 834-838.e1
  • DOI: 10.1016/j.jamda.2020.11.003
  • NAID: 120006952199
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Rare Case of Adrenal Cysts Associated With Bilateral Incidentalomas and Diffuse Hyperplasia of the Zona Glomerulosa (2020)
  • 著者名/発表者名: Babaya Naru、Okuda Yuki、Noso Shinsuke、Hiromine Yoshihisa、Taketomo Yasunori、Niwano Fumimaru、Ueda Kazuki、Tanaka Yumiko、Yamazaki Yuto、Sasano Hironobu、Kawabata Yumiko、Ohno Yasuhiro、Ikegami Hiroshi
  • 雑誌名: Journal of the Endocrine Society 巻: 5 号: 2
  • DOI: 10.1210/jendso/bvaa184
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical and genetic determinants of urinary glucose excretion in patients with diabetes mellitus (2020)
  • 著者名/発表者名: Monobe Keisuke、Noso Shinsuke、Babaya Naru、Hiromine Yoshihisa、Taketomo Yasunori、Niwano Fumimaru、Yoshida Sawa、Yasutake Sara、Minohara Tatsuro、Kawabata Yumiko、Ikegami Hiroshi
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: - 号: 5 ページ: 728-737
  • DOI: 10.1111/jdi.13417
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Type 2 diabetes susceptibility genes on mouse chromosome 11 under high sucrose environment (2020)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Misato、Ueda Hironori、Babaya Naru、Itoi-Babaya Michiko、Noso Shinsuke、Fujisawa Tomomi、Horio Fumihiko、Ikegami Hiroshi
  • 雑誌名: BMC Genetics 巻: 21 号: 1
  • DOI: 10.1186/s12863-020-00888-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Flash glucose monitoring in type 1 diabetes: A comparison with self‐monitoring blood glucose (2020)
  • 著者名/発表者名: Babaya Naru、Noso Shinsuke、Hiromine Yoshihisa、Taketomo Yasunori、Niwano Fumimaru、Yoshida Sawa、Yasutake Sara、Kawabata Yumiko、Ikegami Hiroshi
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: - 号: 5 ページ: 1222-1229
  • DOI: 10.1111/jdi.13229
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Conditions, pathogenesis, and progression of diabetic kidney disease and early decliner in Japan (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Y, Kashiwabara K, Hirakawa Y, Tanaka T, Noso S, Ikegami H, Ohsugi M, Ueki K, Mita T, Watada H, Koya D, Mise K, Wada J, Shimizu M, Wada T, Ito Y, Narita I, Kashihara N, Nangaku M, Matsuyama Y
  • 雑誌名: BMJ Open Diabetes Research & Care 巻: 8 号: 1 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1136/bmjdrc-2019-000902
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Recommendations on the proper use of SGLT2 inhibitors (2020)
  • 著者名/発表者名: The Committee on the Proper Use of SGLT2 Inhibitors (Abiru N, Ikegami H, Inagaki N, Ueki K, Kaku K, Kadowaki T, Sato S, Seino Y, Haneda M)
  • 雑誌名: Diabetology International 巻: 11 号: 1 ページ: 1-5
  • DOI: 10.1007/s13340-019-00415-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Contribution of Asian Haplotype of KCNJ18 to Susceptibility to and Ethnic Differences in Thyrotoxic Periodic Paralysis (2019)
  • 著者名/発表者名: Noso Shinsuke、Babaya Naru、Hiromine Yoshihisa、Ito Hiroyuki、Taketomo Yasunori、Yoshida Sawa、Niwano Fumimaru、Monobe Keisuke、Minohara Tatsuro、Okada Takuya、Tsugawa Mamiko、Kawabata Yumiko、Ikegami Hiroshi
  • 雑誌名: The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 巻: 104 号: 12 ページ: 6338-6344
  • DOI: 10.1210/jc.2019-00672
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hyperglycemia in non-obese patients with type 2 diabetes is associated with low muscle mass: The MUSCLES-DM study. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto K, Tabara Y, Ikegami H, Takata Y, Kamide K, Ikezoe T, Kiyoshige E, Makutani Y, Onuma H, Gondo Y, Ikebe K, Ichihashi N, Tsuboyama T, Matsuda F, Kohara K, Kabayama M, Fukuda M, Katsuya T, Osawa H, Hiromine Y, Rakugi H.
  • 雑誌名: J Diabetes Investig. 巻: 10: 号: 6 ページ: 1471-1479
  • DOI: 10.1111/jdi.13070
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fulminant type 1 diabetes associated with Isolated ACTH deficiency induced by anti-programmed cell death 1 antibody—insight into the pathogenesis of autoimmune endocrinopathy— (2019)
  • 著者名/発表者名: Okahata S, Sakamoto K, Mitsumatsu T, Kondo Y, Noso S, Ikegami H, Shiba T
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 66 号: 4 ページ: 295-300
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ18-0328
  • NAID: 130007636467
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genome-Wide Association Study Confirming a Strong Effect of HLA and Identifying Variants in CSAD/lnc-ITGB7-1 on Chromosome 12q13.13 Associated With Susceptibility to Fulminant Type 1 Diabetes. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawabata Y, Nishida N, Awata T, Kawasaki E, Imagawa A, Shimada A, Osawa H, Tanaka S, Takahashi K, Nagata M, Yasuda H, Uchigata Y, Kajio H, Makino H, Yasuda K, Kobayashi T, Hanafusa T, Tokunaga K, Ikegami H.
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 68 号: 3 ページ: 665-675
  • DOI: 10.2337/db18-0314
  • NAID: 40022000187
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 劇症1型糖尿病の発症早期における膵臓MRI所見に関する調査報告 (2018)
  • 著者名/発表者名: 日本１型糖尿病の成因，診断，病態，治療に関する調査研究委員会（徳永あゆみ、今川彰久、西尾博、早田敏、下村伊一郎、阿比留教生、粟田卓也、池上博司、内潟安子、及川洋一、大澤春彦、梶尾裕、川﨑英二、川畑由美子、小澤純二、島田朗、高橋和眞、田中昌一郎、中條大輔、福井智康、三浦順之助、安田和基、安田尚史、小林哲郎、花房俊昭）
  • 雑誌名: 糖尿病 巻: 61 号: 12 ページ: 840-849
  • DOI: 10.11213/tonyobyo.61.840
  • NAID: 130007599010
  • ISSN: 0021-437X, 1881-588X
  • 年月日: 2018-12-30
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Early-Onset Diabetes Mellitus in a Patient With a Chromosome 13q34qter Microdeletion Including IRS2. (2018)
  • 著者名/発表者名: Babaya N, Noso S, Hiromine Y, Ito H, Taketomo Y, Yamamoto T, Kawabata Y, Ikegami H.
  • 雑誌名: J Endocr Soc. 巻: 11 号: 10 ページ: 1207-1213
  • DOI: 10.1210/js.2018-00175
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Congenic mapping and candidate gene analysis for streptozotocin-induced diabetes susceptibility locus on mouse chromosome 11 (2018)
  • 著者名/発表者名: Maegawa Tomoki、Miyasaka Yuki、Kobayashi Misato、Babaya Naru、Ikegami Hiroshi、Horio Fumihiko、Takahashi Masahide、Ohno Tamio
  • 雑誌名: Mammalian Genome 巻: 29 号: 3-4 ページ: 273-280
  • DOI: 10.1007/s00335-018-9742-y
  • NAID: 120006517666
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Characteristics and clinical course of type 1 diabetes mellitus related to anti-programmed cell death-1 therapy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Baden MY, Imagawa A, Abiru N, Awata T, Ikegami H, Uchigata Y, Oikawa Y, Osawa H, Kajio H, Kawasaki E, Kawabata Y, Kozawa J, Shimada A, Takahashi K, Tanaka S, Chujo D, Fukui T, Miura J, Yasuda K, Yasuda H, Kobayashi T, Hanafusa T
  • 雑誌名: Diabetol Int. 巻: 10 号: 1 ページ: 58-66
  • DOI: 10.1007/s13340-018-0362-2
  • NAID: 40021806480
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Verification That Mouse Chromosome 14 Is Responsible for Susceptibility to Streptozotocin in NSY Mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Babaya N, Ueda H, Noso S, Hiromine Y, Itoi-Babaya M, Kobayashi M, Fujisawa T, Ikegami H.
  • 雑誌名: Int J Endocrinol. 巻: 21 ページ: 7654979-7654979
  • DOI: 10.1155/2018/7654979
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Diffusion-weighted magnetic resonance imaging in the pancreas of fulminant type 1 diabetes (2018)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga A, Imagawa A, Nishio H, Hayata S, Shimomura I, Abiru N, Awata T, Ikegami H, Uchigata Y, Oikawa Y, Osawa H, Kajio H, Kawasaki E, Kawabata Y, Kozawa J, Shimada A, Takahashi K, Tanaka S, Chujo D, Fukui T, Miura J, Yasuda K, Yasuda H, Kobayashi T, Hanafusa T
  • 雑誌名: Diabetology International 巻: 9 ページ: 257-265
  • NAID: 40021687155
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Insulin deficiency with and without glucagon: A comparative study between total pancreatectomy and type 1 diabetes. (2018)
  • 著者名/発表者名: Niwano F, Hiromine Y, Noso S, Babaya N, Ito H, Yasutake S, Matsumoto I, Takeyama Y, Kawabata Y, Ikegami H.
  • 雑誌名: J Diabetes Investig. 巻: 9 号: 5 ページ: 1084-1090
  • DOI: 10.1111/jdi.12799
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Pathogenesis and treatment of insulin-dependent state (2018)
  • 著者名/発表者名: Ikegami H
  • 学会等名: the XiJing Diabetes and Endocrine Forum
  • 招待講演