大腸癌のサブクラス分類に対応するマウスモデルとオルガノイドの確立とその臨床応用

• 研究課題/領域番号: 18K08694
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分55020:消化器外科学関連
• 研究機関: 広島大学 (2019-2020); 独立行政法人国立病院機構(呉医療センター臨床研究部) (2018)
• 研究代表者: 檜井 孝夫 広島大学, 病院(医), 特任教授 (10444689)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 大腸癌のマウスモデル / 大腸癌のサブタイプ分類 / 分子腫瘍学 / FAP / RASシグナル伝達 / 大腸癌マウスモデル / CMS分類 / オルガノイド / サブクラス分類 / 大腸癌 / マウスモデル

研究成果の概要

大腸癌のサブクラス分類としてMolecular Consensus Subtype（MCS）の1-4型があり臨床像や治療法が異なる。私共は各CMS分類を再現する新規大腸癌マウスモデルを作製しており、これまでCMS1とCMS2を確立した。本研究では、CMS3とCMS4モデルを確立する目的で、Kras変異型、Braf変異型マウスの腫瘍をKras/Braf野生型マウスの腫瘍と比較したところGreb1がKRAS-BRAF経路の新規標的遺伝子として同定された。またCMS4モデルがPten欠損マウスで作製され、オルガノイドでもCMS4の形質が保たれており、有用なマウスモデルであることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

大腸癌は罹患数が最も多い癌であり女性の癌死亡の第１位であり対策が急務である。大腸癌の臨床像や治療法を４つ亜型（サブタイプ）に分類したMolecular Consensus Subtype（MCS）の1-4型が欧米でも採用されつつある。私共は各CMS分類を再現する新規大腸癌マウスモデルを作製しており、これまでCMS1とCMS2を確立した。本研究では、治療抵抗性のCMS3とCMS4モデルを確立した。CMS3モデルではGreb1が新規治療標的として同定された。CMS4モデルでも、腫瘍の特性や治療法の検索が可能となった。これらのマウスモデルは大腸癌の基礎研究や新規治療法の探索に有用と思われる。

研究成果

• [雑誌論文] Oncogenic mutation in RAS‐RAF axis leads to increased expression of GREB1, resulting in tumor proliferation in colorectal cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Kochi Masatoshi、Hinoi Takao、Niitsu Hiroaki、Miguchi Masashi、Saito Yasufumi、Sada Haruki、Sentani Kazuhiro、Sakamoto Naoya、Oue Naohide、Tashiro Hirotaka、Sotomaru Yusuke、Yasui Wataru、Ohdan Hideki
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 111 号: 10 ページ: 3540-3549
  • DOI: 10.1111/cas.14558
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A case of Turcot’s syndrome type 1 with loss of immunoexpression of MSH6 in colon cancer and liver metastasis due to secondary somatic mutation in coding mononucleotide (C)8 tract: a case report (2020)
  • 著者名/発表者名: Akabane Shintaro、Hinoi Takao、Akagi Kiwamu、Yamamoto Hideki、Sada Haruki、Shimizu Yosuke、Shimizu Wataru、Sudo Takeshi、Onoe Takashi、Ishiyama Kohei、Suzuki Takahisa、Tazawa Hirofumi、Hadano Naoto、Misumi Toshihiro、Kojima Masato、Kubota Haruna、Taniyama Daiki、Kuraoka Kazuya、Tashiro Hirotaka
  • 雑誌名: BMC Medical Genetics 巻: 21 号: 1 ページ: 141-141
  • DOI: 10.1186/s12881-020-01079-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Synbiotics Suppress Colitis-Induced Tumorigenesis in a Colon-Specific Cancer Mouse Model (2019)
  • 著者名/発表者名: Saito Y, Hinoi T, Adachi T, Miguchi M, Niitsu H, Kochi M, Sada H, Sotomaru Y, Sakamoto N, Sentani K, Oue N, Yasui W, Tashiro H, Ohdan H.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 14 号: 6 ページ: 0216393-0216393
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0216393
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinicopathological significance of RCAN2 production in gastric carcinoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hattori Y, Sentani K, Shinmei S, Oo HZ, Hattori T, Imai T, Sekino Y, Sakamoto N, Oue N, Niitsu H, Hinoi T, Ohdan H, Yasui W.
  • 雑誌名: Histopathology 巻: 74 号: 3 ページ: 430-442
  • DOI: 10.1111/his.13764
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Signal regulatory protein alpha blockade potentiates tumoricidal effects of macrophages on gastroenterological neoplastic cells in syngeneic immunocompetent mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Abe Tomoyuki、Tanaka Yuka、Piao Jinlian、Tanimine Naoki、Oue Naohide、Hinoi Takao、Garcia Noel Verjan、Miyasaka Masayuki、Matozaki Takashi、Yasui Wataru、Ohdan Hideki
  • 雑誌名: Annals of Gastroenterological Surgery 巻: 2 号: 6 ページ: 451-462
  • DOI: 10.1002/ags3.12205
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] BRAF mutation leads to increased expression of GeneX (GREB1) resulting in tumor proliferation in colorectal cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Masatoshi Kochi, Takao Hinoi, Yasufumi Saito, Hiroaki Niitsu, Haruki Sada, Naoya Sakamoto, Kazuhiro Sentani, Naohide Oue, Wataru Yasui, Hideki Ohdan
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 日本人の遺伝性びまん性胃がんにおけるCDH1遺伝子生殖細胞系列変異 (2020)
  • 著者名/発表者名: 山田英孝、胡徳、石野佳子、太田力、岩泉守哉、檜井孝夫、櫻井晃洋、田中屋宏爾、織田信弥、古庄知己、菅野康吉、吉田輝彦、椙村春彦
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Identification of novel colon cancer biomarkers by a new complex genetically modified mouse models (2019)
  • 著者名/発表者名: 檜井孝夫
  • 学会等名: 第74回 日本消化器外科学会総会
• [学会発表] 大腸上皮特異的転写活性配列を応用した新規大腸癌発癌マウスモデルの確立と発癌関連遺伝子の機能解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 檜井孝夫
  • 学会等名: 第28回 日本癌病態治療治療研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 新規遺伝子改変大腸癌マウスモデルから確立したPtenハプロ不全型大腸癌オルガノイ ドの作成とその機能解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐田春樹、檜井孝夫、坂本直也、仙谷和弘、大上直秀、安井弥、田代尊裕、大段秀樹
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] The functional analysis of Pten haploinsufficient colon cancer derived from mouse model using organoids (2019)
  • 著者名/発表者名: Sada H, Hinoi T, Kochi M, Niitsu H, Ishikawa A, Sakamoto N, Sentani K, Oue N, Yasui W, Tashiro H, Ohdan H
  • 学会等名: 第30回 日本消化器癌発生学会総会
• [図書] 遺伝性大腸癌診療ガイドライン 2020年版 (2020)
  • 著者名/発表者名: 大腸癌研究会遺伝性大腸癌診療ガイドライン作成委員会、石田 秀行, 冨田 尚裕, 山口 達郎, 田中屋宏爾, 赤木 究, 石川 秀樹, 川崎 優子, 隈元 謙介, 下平 秀樹, 関根 茂樹, 高山 哲治, 田中 敏明, 田村 和朗, 田村智英子, 千野 晶子, 土井 悟, 中島 健, 中山 佳子, 長谷川博俊, 檜井 孝夫, 平沢 晃, 宮倉 安幸
  • 総ページ数: 152
  • 出版者: 金原出版
  • ISBN: 4307204158
• [図書] 遺伝性大腸癌診療ガイドライン (2020)
  • 著者名/発表者名: 大腸癌研究会 家族性腫瘍委員会
  • 総ページ数: 124
  • 出版者: 金原出版株式会社