腫瘍内微小環境リプログラミングによる新規治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 18K08717
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分55020:消化器外科学関連
• 研究機関: 東京女子医科大学
• 研究代表者: 北原 秀治 東京女子医科大学, 医学部, 特任准教授 (40510235)
• 研究分担者: 鈴木 康弘 東北大学, 未来科学技術共同研究センター, 助教 (60332277)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2019年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 腫瘍血管 / 腫瘍微小環境 / 免疫環境 / 併用療法 / 消化器癌 / 免疫環 / 腫瘍免疫 / VASH2 / 免疫細胞 / 慢性炎症 / 免疫療法

研究成果の概要

本研究は、腫瘍細胞の増殖、転移の鍵を握る腫瘍微小環境の変化の過程を、腫瘍モデルマウス、ヒト病理検体を用いて追跡し、形態と機能の両側面から解析することにより、その腫瘍の特徴を理解するとともに、腫瘍内に正常な微小環境（血管、リンパ管の正常化）を再構築させ、「腫瘍微小環境のリプログラミング」を起こす事で、腫瘍の増殖を制御するための新しい抗脈管療法や、免疫療法を含めたより効果的なコンビネーション療法、そして発癌の予防薬の開発への応用を目指した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

血管新生因子であるVasohibin2をコントロールすることで、用いた主要モデルマウスの血管正常化、免疫細胞の侵入が見られ、腫瘍微小環境の正常化が見られた。今後、Vasohibin2を始め、微小循環系を制御することで、微小免疫環境が改善され、腫瘍増殖を抑制し、今後の併用療法の可能性の拡大を示唆できた。また、病理検体より、微小環境の変化によって分類することで、より個別の分子標的治療薬の選定が可能になることが示唆された。

研究成果

• [国際共同研究] マサチューセッツ総合病院(米国)
• [国際共同研究] ハーバード大学/マサチューセッツ総合病院(米国)
• [国際共同研究] Harvard Medical School/MGH(米国)
• [国際共同研究] 西南医科大学(中国)
• [国際共同研究] Harvard Medical School/Massachusetts General Hospital,(米国)
• [雑誌論文] Placental growth factor promotes tumour desmoplasia and treatment resistance in intrahepatic cholangiocarcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Aoki S, Inoue K, Klein S, Halvorsen S, Chen J, Matsui A, Nikmaneshi MR, Kitahara S, et al
  • 雑誌名: Gut 巻: 1 号: 1 ページ: 185-193
  • DOI: 10.1136/gutjnl-2020-322493
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 癌治療の鍵となる腫瘍内微小環境のリプログラミング (2021)
  • 著者名/発表者名: 松居彩、北原秀治
  • 雑誌名: Medical Science Digest 巻: 10 ページ: 495-498
• [雑誌論文] Potential Circulating Biomarkers of Recurrence after Hepatic Resection or Liver Transplantation in Hepatocellular Carcinoma Patients (2020)
  • 著者名/発表者名: Duda Dan G.、Dima Simona O.、Cucu Dana、Sorop Andrei、Klein Sebastian、Ancukiewicz Marek、Kitahara Shuji、et al.
  • 雑誌名: Cancers 巻: 12 号: 5 ページ: 1275-1275
  • DOI: 10.3390/cancers12051275
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Regorafenib combined with PD1 blockade increases CD8 T-cell infiltration by inducing CXCL10 expression in hepatocellular carcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Shigeta Kohei、Matsui Aya、Kikuchi Hiroto、Klein Sebastian、Mamessier Emilie、Chen Ivy X、Aoki Shuichi、Kitahara Shuji、et al.
  • 雑誌名: Journal for ImmunoTherapy of Cancer 巻: 8 号: 2 ページ: e001435-e001435
  • DOI: 10.1136/jitc-2020-001435
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Ultrastructural changes in the choriocapillaris of N-methyl-N -nitrosourea- induced retinal degeneration in C57BL/6 mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hayakawa R, Komoike K, Kawakami H, Morishima M, Shimizu K, Kitahara S, Fujieda H, Ezaki T.
  • 雑誌名: Med Mol Morphol 巻: - 号: 4 ページ: 198-209
  • DOI: 10.1007/s00795-020-00246-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dual Programmed Death Receptor‐1 and Vascular Endothelial Growth Factor Receptor‐2 Blockade Promotes Vascular Normalization and Enhances Antitumor Immune Responses in Hepatocellular Carcinoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Shigeta Kohei、Datta Meenal、Hato Tai、Kitahara Shuji、Chen Ivy X.、Matsui Aya、Kikuchi Hiroto、Mamessier Emilie、Aoki Shuichi、Ramjiawan Rakesh R.、Ochiai Hiroki、Bardeesy Nabeel、Huang Peigen、Cobbold Mark、Zhu Andrew X.、Jain Rakesh K.、Duda Dan G.
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 71 号: 4 ページ: 1247-1261
  • DOI: 10.1002/hep.30889
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] IMP dehydrogenase-2 Drives Aberrant Nucleolar Activity and Promotes Tumorigenesis in Glioblastoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Kofuji S, Hirayama A, Eberhardt AO, Kawaguchi R, Sakamoto N, Kitahara S, Wolfe K, Lange L, Onishi N, Uematsu M, Saya H, Soga T, Grummt I, Bierhoff H, Sasaki AT.
  • 雑誌名: Nat Cell Biol 巻: 21 号: 8 ページ: 1003-1014
  • DOI: 10.1038/s41556-019-0363-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A Basic and Clinical Perspective on the Future of Perioperative Therapy for Gastric Cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Chen Jiang、G. Duda Dan、Matsui Aya、Kikuchi Hiroto、Kawakubo Kazumichi、Kitahara Shuji
  • 雑誌名: Surgery, Gastroenterology and Oncology 巻: 24 号: 6 ページ: 273-273
  • DOI: 10.21614/sgo-24-6-273
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lymph node metastases can invade local blood vessels, exit the node, and colonize distant organs in mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Pereira Ethel R.、Kedrin Dmitriy、Seano Giorgio、Gautier Olivia、Meijer Eelco F. J.、Jones Dennis、Chin Shan-Min、Kitahara Shuji、Bouta Echoe M.、Chang Jonathan、Beech Elizabeth、Jeong Han-Sin、Carroll Michael C.、Taghian Alphonse G.、Padera Timothy P.
  • 雑誌名: Science 巻: 359 号: 6382 ページ: 1403-1407
  • DOI: 10.1126/science.aal3622
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Morphological characterization of pulmonary microvascular disease in bronchopulmonary dysplasia caused by hyperoxia in newborn mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi Hidehiko、Morikawa Shunichi、Kitahara Shuji、Yoshii Asuka、Uchiyama Atsushi、Kusuda Satoshi、Ezaki Taichi
  • 雑誌名: Medical Molecular Morphology 巻: 51 号: 3 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1007/s00795-018-0182-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] How immunotherapy and targeted therapy are changing gastrointestinal cancer treatment (2018)
  • 著者名/発表者名: Shuji Kitahara, Yasuhiro Suzuki, Taichi Ezaki
  • 雑誌名: Medical Research Archives 巻: 6 ページ: 1-14
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Combined Angiotensin Receptor Blocker Losartan and the CXCR4 Inhibitor AMD3100 Increases the Efficacy of Radiotherapy in a Metastatic Osteosarcoma Mouse Model (2018)
  • 著者名/発表者名: Li Sen、Li Wende、Leung Chi-Ho、Kitahara Shuji、Liu Yujiao、Klein Sebastian、Fukumura Dai、Gerweck Leo E、Loeffler Jay S、Jain Rakesh K、Duda Dan G、Huang Peigen
  • 雑誌名: Journal of Cancer Science & Therapy 巻: 10 号: 12 ページ: 358-365
  • DOI: 10.4172/1948-5956.1000570
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] VASH２とがん微小環境 (2020)
  • 著者名/発表者名: 北原秀治
  • 学会等名: 第43会日本分子生物医学会年会フォーラム
  • 招待講演
• [学会発表] これからのアカデミア学術集会 (2020)
  • 著者名/発表者名: 北原秀治
  • 学会等名: 第4回デジタルヘルス学会シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] がん微小環境選択的な分子標的治療戦略 (2020)
  • 著者名/発表者名: 北原秀治
  • 学会等名: 第109回日本病理学会総会シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] がん微小環境選択的な分子標的治療戦略 (2019)
  • 著者名/発表者名: 北原秀治
  • 学会等名: 東北大学加齢研セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] Novel approaches to pancreatic cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Shuji Kitahara
  • 学会等名: IASGO/Post Graduate Course2019
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 胃癌における新しい診断と治療戦略の開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 北原秀治
  • 学会等名: 日本血管生物医学会学術集会
• [学会発表] 腫瘍内微小環境リプログラミングによる新規治療法の開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 北原秀治
  • 学会等名: 消化器がんプロジェクト会議
  • 招待講演
• [学会発表] がん微小環境における血管の役割（骨肉腫モデルを用いて） (2018)
  • 著者名/発表者名: 北原秀治
  • 学会等名: 第124回日本解剖学会総会シンポジウム
  • 招待講演