ゲノムワイド関連解析(GWAS)を用いた遷延性術後疼痛の遺伝学的病態解明研究

• 研究課題/領域番号: 18K08829
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分55050:麻酔科学関連
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 林田 眞和 順天堂大学, 医学部, 特任教授 (80251289)
• 研究分担者: 池田 和隆 公益財団法人東京都医学総合研究所, 精神行動医学研究分野, 分野長 (60281656) ; 西澤 大輔 公益財団法人東京都医学総合研究所, 精神行動医学研究分野, 主席研究員 (80450584)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2021年度: 390千円 (直接経費: 300千円、間接経費: 90千円); 2020年度: 260千円 (直接経費: 200千円、間接経費: 60千円); 2019年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2018年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 婦人科良性疾患 / 腹腔鏡下手術 / オピオイド / 術後痛 / 遷延性術後痛 / 遺伝子多型 / ゲノムワイド関連解析 / 人科良性疾患 / 腹腔鏡下婦人科手術

研究成果の概要

婦人科腹腔鏡手術の333例を対象に急性痛に対するオピオイド鎮痛薬の効果と慢性術後痛発生に及ぼす遺伝子背景についてゲノムワイド関連解析(GWAS)を施行した。Astrotactin2遺伝子の一塩基多型(SNP)は術後フェンタニルの鎮痛効果を増強し、μ-opioid受容体遺伝子のSNPは手術中レミフェンタニルの鎮痛効果を減弱させた。遷延性術後痛の発生は12例(3.6%)と低く、GWASで慢性痛に特有なSNPは見出されなかったが、多施設研究の個別解析でTransient Receptor Potential Canonicalチャネル3遺伝子のSNPの慢性術後痛も含む慢性痛発生への関与が示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

今回の研究で、Astrotactin2遺伝子の一塩基多型(SNP)が術後フェンタニルの鎮痛効果を増強し、μ-opioid受容体遺伝子のSNPが術中レミフェンタニルの鎮痛効果を減弱させることが判明した。この結果は、我々の以前の研究も含む先行研究で得られた結果と一致し補強する所見と思われ、個別化鎮痛医療の発展に資すると考えられた。術後遷延痛も含む慢性痛の遺伝的背景に関する報告は未だに乏しいが、Transient Receptor Potential Canonicalチャネル3遺伝子のSNPの慢性術後痛への関与を見出した事は、慢性術後痛発生の病態生理解明に資する結果と思われた。

研究成果

• [雑誌論文] rs11726196 single-nucleotide polymorphism of the transient receptor potential canonical 3 (TRPC3) gene is associated with chronic pain (2023)
  • 著者名/発表者名: Aoki Y*, Nishizawa D*, Ohka S, Kasai S, Arita H, Hanaoka K, Yajima C, Iseki M, Kato J, Ogawa S, Hiranuma A, Hasegawa J, Nakayama K, Ebata Y, Ichinohe T, Hayashida M, Fukuda K, Ikeda K
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 24(2) 号: 2 ページ: 1028-1028
  • DOI: 10.3390/ijms24021028
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Postoperative analgesia following robot-assisted thoracic surgery for mediastinal disease: retrospective comparative study of general anesthesia alone, combined with epidural analgesia, and with ultrasound-guided thoracic paraspinal block (2023)
  • 著者名/発表者名: Kusano Yukari、Kawagoe Izumi、Yamaguchi Ai、Kishii Jun、Morita Yuki、Fukuda Masataka、Kochiyama Tsukasa、Hayashida Masakazu
  • 雑誌名: Annals of Translational Medicine 巻: 11 号: 5 ページ: 206-206
  • DOI: 10.21037/atm-22-4258
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genome-Wide Association Study Identifies Genetic Polymorphisms Associated with Estimated Minimum Effective Concentration of Fentanyl in Patients Undergoing Laparoscopic-Assisted Colectomy. (2023)
  • 著者名/発表者名: Nishizawa D, Mieda T, Tsujita M, Nakagawa H, Yamaguchi S, Kasai, S, Hasegawa J, Nakayama K, Ebata Y, Kitamura A, Shimizu H, Takashima T, Hayashida M, Ikeda K.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 24 号: 9 ページ: 8421-8421
  • DOI: 10.3390/ijms24098421
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Short Tandem Repeat Variation in the CNR1 Gene Associated With Analgesic Requirements of Opioids in Postoperative Pain Management (2022)
  • 著者名/発表者名: Kasai S, Nishizawa D, Hasegawa J, Fukuda KI, Ichinohe T, Nagashima M, Hayashida M, Ikeda K.
  • 雑誌名: Front Genet . 巻: 13 ページ: 815089-815089
  • DOI: 10.3389/fgene.2022.815089
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Associations between the C3orf20 rs12496846 Polymorphism and Both Postoperative Analgesia after Orthognathic and Abdominal Surgeries and C3orf20 Gene Expression in the Brain (2022)
  • 著者名/発表者名: Nishizawa D, Nagashima M, Kasai S, Hasegawa J, Nakayama K, Ebata Y, Fukuda KI, Ichinohe T, Hayashida M, Ikeda K.
  • 雑誌名: Pharmaceutics 巻: 14 号: 4 ページ: 727-727
  • DOI: 10.3390/pharmaceutics14040727
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Comparison Between Effects of Amenamevir and Famciclovir on Intensities of Acute Pain and the Incidence of Postherpetic Neuralgia in Adult Patients with Herpes Zoster (2022)
  • 著者名/発表者名: Kageshima Y, Inada E, Yamaguchi K, Hayashida M.
  • 雑誌名: 順天堂醫事雑誌 巻: 68 号: 2 ページ: 120-130
  • DOI: 10.14789/jmj.JMJ21-0036-OA
  • ISSN: 2187-9737, 2188-2126
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel opioid analgesics for the development of transdermal opioid patches that possess morphine-like pharmacological profiles rather than fentanyl: possible opioid switching alternatives among patch formula. (2022)
  • 著者名/発表者名: 2.Komatsu A, Miyano K, Nakayama D, Mizobuchi Y, Uezono E, Ohshima K, Karasawa Y, Kuroda Y, Nonaka M, Yamaguchi K, Iseki M, Uezono Y, Hayashida M.
  • 雑誌名: Anesth Analg 巻: 134 号: 5 ページ: 1082-1093
  • DOI: 10.1213/ane.0000000000005954
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Anti-inflammatory action of dexmedetomidine on human microglial cells. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki S, Yamaguchi K, Someya A, Nagaoka I, Hayashida M
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 23 号: 17 ページ: 10096-10096
  • DOI: 10.3390/ijms231710096
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] valuation of the intracellular signaling activities of κ opioid receptor agonists, nalfurafine analogs; focusing on the selectivity of G protein- and β-arrestin-mediated pathways. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi, M., Miyano, K., Hirayama, S., Karasawa, Y., Oshima, K., Uezono, E., Komatsu, A., Nonaka, M., Fujii, H., Yamaguchi, K., Iseki, M., Hayashida, M., Uezono, Y.
  • 雑誌名: Molecules 巻: 27 号: 20 ページ: 7065-7065
  • DOI: 10.3390/molecules27207065
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Historical Changes in Anesthesia Practice for Laparoscopic Gynecological Surgery at Juntendo University Hospital – A Retrospective Observational Study Focusing on Factors Affecting the Incidence of Postoperative Nausea and Vomiting (2022)
  • 著者名/発表者名: Kudoh O, Hayashida M.
  • 雑誌名: 順天堂醫事雑誌 巻: 68 号: 6 ページ: 582-589
  • DOI: 10.14789/jmj.JMJ22-0013-OA
  • ISSN: 2187-9737, 2188-2126
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genome-wide association study identifies candidate loci associated with chronic pain and postherpetic neuralgia (2021)
  • 著者名/発表者名: Nishizawa D, Iseki M, Arita H, Hanaoka K, Yajima C, Kato J, Ogawa S, Hiranuma A, Kasai S, Hasegawa J, Hayashida M, Ikeda K
  • 雑誌名: Mol Pain 巻: 17 ページ: 174480692199992-174480692199992
  • DOI: 10.1177/1744806921999924
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of rs958804 and rs7858836 single-nucleotide polymorphisms of the ASTN2 gene on pain-related phenotypes in patients who underwent laparoscopic colectomy and mandibular sagittal split ramus osteotomy (2021)
  • 著者名/発表者名: Inoue R, Nishizawa D, Hasegawa J, Nakayama K, Fukuda K, Ichinohe T, Mieda T, Tsujita M, Nakagawa H, Kitamura A, Sumikura H, Ikeda K, Hayashida M
  • 雑誌名: Neuropsychopharmacol Rep 巻: 41(1) 号: 1 ページ: 82-90
  • DOI: 10.1002/npr2.12159
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Heparan sulfate 3-O-sulfotransferase 4 is genetically associated with herpes zoster and enhances varicella-zoster virus-mediated fusogenic activity. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ohka S, Yamada S, Nishizawa D, Fukui Y, Arita H, Hanaoka K, Iseki M, Kato J, Ogawa S, Hiranuma A, Kasai S, Hasegawa J, Hayashida M, Fukushi S, Saijo M, Ikeda AK.
  • 雑誌名: Mol Pain. 巻: 17 ページ: 174480692110521-174480692110521
  • DOI: 10.1177/17448069211052171
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Free triiodothyronine (fT3) and B-type natriuretic peptide (BNP) predict in-hospital mortality after valve surgery. (2020)
  • 著者名/発表者名: Mukaida H, Hayashida M, Matsushita S, Endo D, Oishi A, Shimada A, Hata H, Kajimoto K, Yamamoto T, Amano A.
  • 雑誌名: Gen Thorac Cardiovasc Surg. 巻: 68 号: 6 ページ: 585-595
  • DOI: 10.1007/s11748-019-01244-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intercostal misplacement of a thoracic epidural catheter discovered during lung cancer surgery: a case report. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawagoe I, Hayashida M, Satoh D, Inada E.
  • 雑誌名: JA Clin Rep. 巻: 5 号: 1 ページ: 44-44
  • DOI: 10.1186/s40981-019-0264-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association between the rs7583431 single-nucleotide polymorphism close to the activating transcription factor 2 (ATF2) gene and the analgesic effect of fentanyl in the cold pain test. (2018)
  • 著者名/発表者名: Aoki Y, Nishizawa D, Yoshida K, Hasegawa J, Kasai S, Takahashi K, Koukita Y, Ichinohe T, Hayashida M, Fukuda K, Ikeda K
  • 雑誌名: Neuropsychopharmacology Rep 巻: 印刷中 号: 2 ページ: 86-91
  • DOI: 10.1002/npr2.12012
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Genome-wide scan identifies candidate loci related to remifentanil requirements during laparoscopic-assisted colectomy. (2018)
  • 著者名/発表者名: 2.Nishizawa D, Mieda T, Tsujita M, Nakagawa H, Yamaguchi S, Kasai S, Hasegawa J, Fukuda KI, Kitamura A, Hayashida M, Ikeda K.
  • 雑誌名: Pharmacogenomics 巻: 19 号: 2 ページ: 113-127
  • DOI: 10.2217/pgs-2017-0109
  • 査読あり
• [学会発表] ASTN2遺伝子上の2つの一塩基多型rs958804とrs7858836が婦人科良性疾患に対する腹腔鏡手術を受けた患者における疼痛関連表現型に及ぼす影響． (2023)
  • 著者名/発表者名: 井上理恵，林田眞和，西澤大輔，角倉弘行，池田和隆．
  • 学会等名: 日本麻酔科学会第70回学術集会
• [学会発表] Genetic mechanisms underlying individual differences in opioid sensitivity revealed by genome-wide association studies. (2022)
  • 著者名/発表者名: Ikeda K, Nishizawa D, Hayashida M, Fukuda K..
  • 学会等名: 33rd CINP World Congress of Neuropharmacology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Association of a single nucleotide polymorphism rs12496846 in the C3orf20 gene region, identified to be associated with postoperative analgesia after mandibular sagittal split ramus osteotomy, with postoperative analgesia after major abdominal surgery and C3orf20 gene expression in the brain. (2022)
  • 著者名/発表者名: Nishizawa D, Nagashima S, Kasai S, Hasegawa J, Nakayama K, Ebata Y, Hayashida M, Ikeda K.
  • 学会等名: 33rd CINP World Congress of Neuropsychopharmacology
  • 国際学会
• [学会発表] rs2243057 single nucleotide polymorphism of the protease-activated receptor 2 gene associated with pain sensitivity and chronic pain. (2021)
  • 著者名/発表者名: Soeda M, Ohka S, Nishizawa D, Manabu S, Hasegawa J, Iseki M, Hiranuma A, Arita H, Hanaoka K, Yajima C, Kato J, Ogawa S, Kasai S, Ebata Y, Nakayama K, Hayashida M, Fukuda K, Ichinohe T, Ikeda K
  • 学会等名: CINP 2021 Virtual World Congress
  • 国際学会
• [学会発表] A gene related to herpes zoster or post-herpetic neuralgia has impacts on varicella-zoster virus infection or replication. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ohka S, Nishizawa D, Yamada S, Hasegawa J, Fukui Y, Iseki M, Hiranuma A, Arita H, Hanaoka K, Yajima C, Kato J, Ogawa S, Kasai S, Ebata Y, Nakayama K, Hayashida M, Fukushi S, Saijo M, Ikeda K.
  • 学会等名: CINP 2021 Virtual World Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Genome-wide association study identifies genetic polymorphisms associated with estimated minimal effective analgesic concentration of fentanyl in patients undergoing laparoscopic-assisted colectomy. (2021)
  • 著者名/発表者名: Nishizawa D, Mieda T, Tsujita M, Nakagawa H, Yamaguchi S, Kasai S, Hasegawa J, Nakayama K, Ebata Y, Kitamura A, Shimizu H, Takashima T, Hayashida M, Ikeda K
  • 学会等名: CINP 2021 Virtual World Congress
  • 国際学会
• [学会発表] A gene associated with herpes zoster or post-herpetic neuralgia affects varicella-zoster virus infection or replication. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ohka S, Nishizawa D, Yamada S, Hasegawa J, Fukui Y, Iseki M, Arita H, Hanaoka K, Kato J, Ogawa S, Hiranuma A, Kasai S, Nakayama K, Ebata Y, Hayashida M, Fukushi S, Saijo M, Ikeda K
  • 学会等名: 59th Annual Meeting of The American College of Neuropsychopharmacology (ACNP 2020)
  • 国際学会
• [学会発表] 臨床につながる遺伝子研究アップデート. (2019)
  • 著者名/発表者名: 池田和隆, 西澤大輔, 井関雅子, 林田眞和, 福田謙一
  • 学会等名: 第39回鎮痛薬・オピオイドペプチドシンポジウム, 東京 [2019/08/24]
  • 招待講演
• [学会発表] Personalized opioid use for controlling pain and drug abuse. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ikeda K, Nishizawa D, Hayashida M, Fukuda K
  • 学会等名: The 10th IBRO World Congress of Neuroscience (IBRO2019), Daegu, Korea [2019/09/22].
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Associations between genetic polymorphisms on chromosome 14q32 and effects of opioid analgesics and chronic pain. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kosaki Y, Nishizawa D, Arita H, Hanaoka K, Yajima C, Iseki M, Kato J, Ogawa S, Hiranuma A, Kasai S, Hasegawa J, Nakayama K, Ebata Y, Koukita Y, Ichinohe T, Hayashida M, Fukuda K, Ikeda K
  • 学会等名: 6th Congress of Asian College of Neuropsychopharmacology (AsCNP2019), Fukuoka [2019/10/12].
  • 国際学会
• [学会発表] Association of a candidate locus for human opioid sensitivity identified in a genome-wide association study in patients undergoing laparoscopic-assisted colectomy with postoperative opioid requirements in patients undergoing painful cosmetic surgery. (2019)
  • 著者名/発表者名: Inoue R, Nishizawa D, Hasegawa J, Nakayama K, Fukuda K, Sumikura H, Hayashida M, Ikeda K
  • 学会等名: 6th Congress of Asian College of Neuropsychopharmacology (AsCNP2019), Fukuoka [2019/10/12].
  • 国際学会
• [学会発表] Genome-wide association studies on chronic pain and effects of drugs for the treatment of pain. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishizawa D, Arita H, Hanaoka K, Yajima C, Iseki M, Kato J, Ogawa S, Hiranuma A, Kasai S, Hasegawa J, Ebata Y, Nakayama K, Hayashida M, Ikeda K
  • 学会等名: 6th Congress of Asian College of Neuropsychopharmacology (AsCNP2019), Fukuoka [2019/10/13].
  • 国際学会
• [学会発表] Association between the rs11726196 Single-Nucleotide Polymorphism within the Transient Receptor Subfamily C Member 3 (TRPC3) Gene and Chronic Pain. (2019)
  • 著者名/発表者名: Aoki Y, Nishizawa D, Yoshida K, Arita H, Hanaoka K, Yajima C, Iseki M, Kato J, Ogawa S, Hiranuma A, Hasegawa J, Kasai S, Takahashi K, Koukita Y, Ichinohe T, Hayashida M, Fukuda K, Ikeda K
  • 学会等名: 6th Congress of Asian College of Neuropsychopharmacology (AsCNP2019), Fukuoka [2019/10/13].
  • 国際学会
• [学会発表] Genome-wide association study identifies genetic polymorphisms and genes possibly associated with chronic pain and postherpetic neuralgia. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishizawa D, Arita H, Hanaoka K, Yajima C, Iseki M, Kato J, Ogawa S, Hiranuma A, Kasai S, Hasegawa J, Ebata Y, Nakayama K, Hayashida M, Ikeda K
  • 学会等名: The 69th Annual Meeting of the American Society of Human Genetics (ASHG2019), Houston, USA [2019/10/17]
  • 国際学会
• [学会発表] ゲノムワイド関連解析(GWAS)による慢性痛及び帯状疱疹後神経痛感受性遺伝子の同定. (2019)
  • 著者名/発表者名: 西澤大輔, 有田英子, 花岡一雄, 矢島直, 井関雅子, 加藤実, 小川節郎, 平沼彩子, 笠井慎也, 長谷川準子, 江畑裕子, 中山京子, 林田眞和, 池田和隆
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第64回大会, 長崎 [2019/11/07].
• [図書] オピオイド受容体遺伝子を含む関連遺伝子とオピオイド感受性－がん性疼痛オピオイド治療の将来へ向けて. In: がん性疼痛 薬の使い方 (花岡一雄編) (2022)
  • 著者名/発表者名: 林田眞和, 西澤大輔, 池田和隆.
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: 克誠堂出版
  • ISBN: 9784771905610
• [図書] 筋弛緩薬. 今日の治療薬（2022年版）．島田和幸，川合眞一，伊豆津宏二，今井靖（編集) (2022)
  • 著者名/発表者名: 林田眞和．
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: 南江堂
  • ISBN: 9784524232116
• [図書] 麻薬および類似薬. 今日の治療薬（2022年版）．島田和幸，川合眞一，伊豆津宏二，今井靖（編集) (2022)
  • 著者名/発表者名: 林田眞和．
  • 総ページ数: 17
  • 出版者: 南江堂
  • ISBN: 9784524232116
• [図書] 麻酔薬. 今日の治療薬（2022年版）．島田和幸，川合眞一，伊豆津宏二，今井靖（編集) (2022)
  • 著者名/発表者名: 林田眞和．
  • 総ページ数: 14
  • 出版者: 南江堂
  • ISBN: 9784524232116