GABA-A受容体可塑的変化を利用した麻酔調節の開発

• 研究課題/領域番号: 18K08846
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分55050:麻酔科学関連
• 研究機関: 弘前大学
• 研究代表者: 上野 伸哉 弘前大学, 医学研究科, 教授 (00312158)
• 研究分担者: 古川 智範 弘前大学, 医学研究科, 助教 (60402369) ; 櫛方 哲也 弘前大学, 医学研究科, 准教授 (80250603)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2019年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: GABA-A受容体 / 麻酔薬 / 受容体トラフィッキング / 受容体リン酸化変異 / 受容体リン酸化 / GABA－A受容体 / :受容体リン酸化

研究成果の概要

麻酔薬効果制御の新たなアプローチとして、GABA-A受容体のリン酸化によるGABA応答調節機構の解明を目指す。GABA-A受容体beta3サブユニットにHA-tagを組み込み受容体細胞内分布の動態を可視化した。コントロールとなる可視化beta、alphaおよびgammaの3種類のサブユニットを安定的に発現するNeuro2A細胞株を確立した。さらにbeta3のリン酸化部位に変異導入した同細胞株も確立し、コントロール細胞株とGABA-A受容体分布、GABA応答を比較検討した。リン酸化部位変異が、GABA-受容体の分布異常をもたらしその結果GABA応答の減弱を来すことを明らかとした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

吸入麻酔薬や静脈麻酔薬において全身麻酔効果発現にGABA応答の増強効果が認められている。GABA応答はGABA-A受容体を介しており、本研究結果からGABA-A受容体の応答がリン酸化調節によって可逆的に制御可能であることが示唆された。既に存在するGABA-A受容体増強作用をもつ麻酔薬の効果に対して、新たな調節機構を明らかとした。また、薬物代謝障害による麻酔薬の遷延などを、薬物投与後であっても反応進展を止める、いわゆる"麻酔状態からのリバース"を薬物種に依存せず可能とし、副作用発現の予防にも有効な手段となりうる。

研究成果

• [雑誌論文] Copy number variations in Japanese children with autism spectrum disorder (2021)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto, Yui; Shimoyama, Shuji; Furukawa, Tomonori; Adachi, Masaki; Takahashi, Michio; Mikami, Tamaki; Kuribayashi, Michito; Osato, Ayako; Tsushima, Daiki; Saito, Manabu; Ueno, Shinya; Nakamura, Kazuhiko
  • 雑誌名: Psychiatric Genetics 巻: - 号: 3 ページ: 276-276
  • DOI: 10.1097/ypg.0000000000000276
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Sex-Related Differences in Anxiety and Functional Recovery after Spinal Cord Injury in Mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Fukutoku Tatsuhiro、Kumagai Gentaro、Fujita Taku、Sasaki Ayako、Wada Kanichiro、Liu Xizhe、Tanaka Toshihiro、Kudo Hitoshi、Asari Toru、Nikaido Yoshikazu、Ueno Shinya、Ishibashi Yasuyuki
  • 雑誌名: Journal of Neurotrauma 巻: 37 号: 21 ページ: 2235-2243
  • DOI: 10.1089/neu.2019.6929
  • 査読あり
• [雑誌論文] GABA storage and release in the medial globus pallidus in L-DOPA-induced dyskinesia priming (2020)
  • 著者名/発表者名: Nishijima H, Mori F, Arai A, Zhu G, Wakabayashi K, Okada M, Ueno S, Ichinohe N, Suzuki C, Kon T, Tomiyama M
  • 雑誌名: Neurobiol Dis 巻: 143 ページ: 104979-104979
  • DOI: 10.1016/j.nbd.2020.104979
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Anti-Epileptic Effects of FABP3 Ligand MF1 through the Benzodiazepine Recognition Site of the GABAA Receptor (2020)
  • 著者名/発表者名: Yabuki Yasushi、Liu Jiaqi、Kawahata Ichiro、Izumi Hisanao、Shinoda Yasuharu、Koga Kohei、Ueno Shinya、Shioda Norifumi、Fukunaga Kohji
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 21 号: 15 ページ: 5525-5525
  • DOI: 10.3390/ijms21155525
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Triphenyltin disrupts intracellular Zn2+ homeostasis in rat thymic lymphocytes (2020)
  • 著者名/発表者名: Ueno Toshiya、Oyama Keisuke、Hyung Youn Jae、Ueno Shinya、Oyama Yasuo
  • 雑誌名: Toxicology in Vitro 巻: 65 ページ: 104782-104782
  • DOI: 10.1016/j.tiv.2020.104782
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lipopolysaccharide induces mouse translocator protein (18 kDa) expression via the AP-1 complex in the microglial cell line, BV-2 (2019)
  • 著者名/発表者名: Shimoyama Shuji、Furukawa Tomonori、Ogata Yoshiki、Nikaido Yoshikazu、Koga Kohei、Sakamoto Yui、Ueno Shinya、Nakamura Kazuhiko
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 14 号: 9 ページ: 1-15
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0222861
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phospholipase C-related inactive protein type-1 deficiency affects anesthetic electroencephalogram activity induced by propofol and etomidate in mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Furukawa Tomonori、Nikaido Yoshikazu、Shimoyama Shuji、Ogata Yoshiki、Kushikata Tetsuya、Hirota Kazuyoshi、Kanematsu Takashi、Hirata Masato、Ueno Shinya
  • 雑誌名: Journal of Anesthesia 巻: 33 号: 4 ページ: 531-542
  • DOI: 10.1007/s00540-019-02663-z
  • NAID: 40021971791
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Anti-hypersensitive effect of angiotensin (1-7) on streptozotocin-induced diabetic neuropathic pain in mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshiki Ogata, Wataru Nemoto, Ryota Yamagata, Osamu Nakagawasai, Shuji Shimoyama, Tomonori Furukawa, Shinya Ueno, Koichi Tan-No
  • 雑誌名: Eur. J. Pain 巻: 23 号: 4 ページ: 739-749
  • DOI: 10.1002/ejp.1341
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Zonisamide Enhances Motor Effects of Levodopa, Not of Apomorphine, in a Rat Model of Parkinson’s Disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishijima Haruo、Miki Yasuo、Ueno Shinya、Tomiyama Masahiko
  • 雑誌名: Parkinson's Disease 巻: 2018 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1155/2018/8626783
  • 査読あり
• [雑誌論文] Poor motor-function recovery after spinal-cord injury in anxiety-model mice with phospholipase related catalytically inactive protein type 1 knockout. (2018)
  • 著者名/発表者名: Taka Fujita, Gentaro Kumagai, Xizhe Liu, Kanichiro Wada, Toshihiro Tanaka, Hitoshi Kudo, Toru Asari, Tatsuhiro Fukutoku, Ayako Sasaki, Yohshiro Nitobe, Yoshikazu Nikaido, Ken-Ichi Furukawa, Masato Hirata, Takashi Kanematsu, Shinya Ueno, Yasuyuki Ishibash
  • 雑誌名: Journal of Neurotrauma 巻: 印刷中 号: 12 ページ: 1379-1386
  • DOI: 10.1089/neu.2017.5492
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chronic inflammatory pain induced GABAergic synaptic plasticity in the adult mouse anterior cingulate cortex (2018)
  • 著者名/発表者名: Koga Kohei、Shimoyama Shuji、Yamada Akihiro、Furukawa Tomonori、Nikaido Yoshikazu、Furue Hidemasa、Nakamura Kazuhiko、Ueno Shinya
  • 雑誌名: Molecular Pain 巻: 14 ページ: 1-14
  • DOI: 10.1177/1744806918783478
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] The effect of chronic diazepam administration on hippocampus of aged mice. （演題名）抗不安薬ジアゼパム慢性投与の海馬機能への影響 (2021)
  • 著者名/発表者名: T. Furukawa, Y. Nikaido, S. Shimoyama, S. Ueno
  • 学会等名: 第98回日本生理学会
• [学会発表] 抗不安薬ジアゼパムの長期使用による海馬神経機能への影響 (2020)
  • 著者名/発表者名: 古川智範、二階堂義和、下山修司、上野伸哉
  • 学会等名: 第47回日本脳科学会
• [学会発表] Lcn2のジアゼパムによる遺伝子発現調節機構 (2020)
  • 著者名/発表者名: 下山 修司, 古川 智範 , 上野 伸哉
  • 学会等名: 第43回日本神経科学学会
• [学会発表] 老齢マウスにおけるジアゼパム慢性投与の認知機能に及ぼす影響 (2020)
  • 著者名/発表者名: 古川 智範, 二階堂 義和, 下山 修司, 小潟 佳輝, 上野 伸哉
  • 学会等名: 第43回日本神経科学学会
• [学会発表] PropofolおよびEtomidateの麻酔脳波におけるPRIP-1欠損の影響 (2020)
  • 著者名/発表者名: T. Furukawa, Y. Nikaido, S.Shimoyama, Y.Ogata, T. Kushikata, K. Hirota, T.Kanematsu, M. Hirata, S.Ueno
  • 学会等名: 弘前メディカルフォーラム
• [学会発表] Chronic diazepam administration impaired hippocampal CA3 LTP and spine morphology in aged mice (2020)
  • 著者名/発表者名: T. Furukawa, Y. Nikaido, S. Shimoyama, Y. Ogata, and S. Ueno
  • 学会等名: 第97回日本生理学会大会
• [学会発表] The effect of benzodiazepine on proliferation and survivals of CNS cells (2019)
  • 著者名/発表者名: T. Furukawa, S. Shimoyama, Y. Ogata, and S. Ueno
  • 学会等名: 第96回日本生理学会大会 第９回アジア・オセアニア生理学会連合2019年大会
  • 国際学会
• [学会発表] Phospholipase C-related inactive protein type-1 deficiency alters propofol-induced EEG activity (2019)
  • 著者名/発表者名: Y Nikaido, T Furukawa, S Shimoyama, Y Ogata, T Kushikata, K Hirota, M Hirata, T Kanematsu, S Ueno
  • 学会等名: 第96回日本生理学会大会 第９回アジア・オセアニア生理学会連合2019年大会
  • 国際学会
• [学会発表] 動物モデルにおける糖尿病性 疼痛の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 上野伸哉
  • 学会等名: 第53回糖尿病学の進歩
  • 招待講演
• [備考] 弘前大学 大学院医学研究科 脳神経生理学講座
  • URL: http://www.med.hirosaki-u.ac.jp/~neurophysiol/