麻酔薬が癌微小環境を介して宿主免疫病態におよぼす効果

• 研究課題/領域番号: 18K08872
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分55050:麻酔科学関連
• 研究機関: 朝日大学
• 研究代表者: 神谷 真子 朝日大学, 経営学部, 准教授 (80181907)
• 研究分担者: 近藤 信夫 朝日大学, 歯学部, 教授 (40202072) ; 智原 栄一 朝日大学, 保健医療学部, 教授 (80244581) ; 村松 泰徳 朝日大学, 歯学部, 教授 (30247556) ; 高山 英次 朝日大学, 歯学部, 准教授 (70533446) ; 川木 晴美 朝日大学, 歯学部, 教授 (70513670) ; 梅村 直己 朝日大学, 歯学部, 講師 (80609107)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: ミダゾラム / 抗腫瘍免疫 / 腫瘍組織内微小環境 / サイトカイン / 口腔扁平上皮癌 / 免疫抑制 / インターロイキン-10 / GABA受容体 / インターロイキン10 / インターフェロンγ / 可逆性 / IL-10 / IFN-γ / 癌微小環境 / 間質細胞 / IFN－γ / IL-2 / 遺伝子発現 / ガン組織微小環境 / 麻酔薬 / 癌組織微小環境

研究成果の概要

「鎮静・麻酔薬」が、がん組織内微小環境へ与える影響をマウスの系を用いて検討し、以下の結果を得た。
検討に用いた鎮静・麻酔薬のうち、ミダゾラムのみが低容量で①マウス単離脾細胞のインターフェロン（IFN）-γ産生能を温存しつつ、インターロイキン（IL）-10産生能を転写レベルで抑制し、②間質細胞（10T1/2）の脾細胞IFN-γ産生能に対する抑制作用を解消し、③口腔扁平上皮癌細胞株に作用し、10T1/2の免疫抑制作用の促進因子（IL-1α）の産生を阻害した。また④ミダゾラムの反復投与を受けた担癌マウスから単離された脾細胞は、10T1/2の免疫抑制作用に対して抵抗性を増す傾向が認められた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

日本は超高齢社会を迎え、かつては手術適応にならなかったような、多くの合併症を抱える患者や高齢者なども、手術適応と判断される時代となった。がん患者の周術期管理にかんしても同様であり、良好な予後のための鎮静・麻酔薬の選択方法の確立が急務となっている。
本研究では、動物を用いた実験ではあるが、ミダゾラムが免疫担当細胞のみならず、間質細胞や口腔扁平上皮がん細胞にも作用してTh1型免疫反応を回復させる効果を持ち、がん組織内の免疫抑制環境の改善に寄与できる可能性を指摘できた。これらの結果は、周術期の薬剤選択を考える際の有用な基礎的資料であると考える。

研究成果

• [雑誌論文] Immunosuppressive effect of mesenchymal stromal cells is enhanced by IL-1α from oral squamous cell carcinoma cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Morimoto-Ito H, Mizuno-Kamiya M, Umemura N, Inagaki Y, Takayama E, Kawaki H, Muramatsu Y, Sumitomo S and Kondoh N.
  • 雑誌名: Open DentistryJournal 巻: 13 号: 1 ページ: 221-227
  • DOI: 10.2174/1874210601913010221
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immunomodulatory aspects in the progression and treatment of oral malignancy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kondoh N, Masako Mizuno-Kamiya M, Umemura N, Takayama E, Kawaki H, Mitsudo K, Muramatsu Y and Sumitomo S.
  • 雑誌名: Jpn Dent Sci Rev. 巻: 55 号: 1 ページ: 113-120
  • DOI: 10.1016/j.jdsr.2019.09.001
  • NAID: 50014414229
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Perspectives of immune suppression in the tumor microenvironment. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kondoh N, Masako Mizuno-Kamiya M, Takayama E, Kawaki H, Umemura N, Yamazaki Y, Kenji Mitsudoh K, and Tohnai I
  • 雑誌名: Open Dent J 巻: 12 号: 1 ページ: 455-465
  • DOI: 10.2174/1874210601812010455
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Suppression effect of adipose tissue-derived mesenchymal stem cells isolated from β2-microglobulin-deficient mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Masuda J, Takayama E, Ichinohe T, Strober W, Mizuno-Kamiya M, Ikawa T, Kitani A, Kawaki H, Fuss IJ, Kawamoto H, Seno A, Vaidyanath A, UmemuraN, Mizutani A, Kasai T, Honjo Y, Satoh A, Murakami H, Katsura Y, Kondoh N, Seno M
  • 雑誌名: Exp Ther Med 巻: 16 ページ: 4277-4282
  • DOI: 10.3892/etm.2018.6689
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Gene expression analyses associated with malignant phenotypes of metastatic sub-clones derived from a mouse oral squamous cell carcinoma Sq-1979 cell line (2018)
  • 著者名/発表者名: Adachi Mitsutaka、Mizuno?Kamiya Masako、Takayama Eiji、Kawaki Harumi、Inagaki Toshihiro、Sumi Shigeki、Motohashi Masayuki、Muramatsu Yasunori、Sumitomo Shin?Ichiro、Shikimori Michio、Yamazaki Yutaka、Kondoh Nobuo
  • 雑誌名: Oncology Letters 巻: 15 ページ: 3350-3356
  • DOI: 10.3892/ol.2017.7648
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Enhanced production of IL-2 from anti CD3-stimulated mouse spleen cells by Artepillin C, a major component of Brazilian green propolis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Nobuo K, Mizuno-Kamiya M, Tsuruta H, Takahashi M, Ikeno K, Ueno K, Umemura N, Takayama E, Kawaki H, Nakamura G, Nikaido T and Muramatsu Y
  • 学会等名: Annual Meeting 2022, American Association for Cancer Research (New Orleans Web参加
  • 国際学会
• [学会発表] マウス刺激脾細胞のIL-10産生におよぼすミダゾラムの効果 (2021)
  • 著者名/発表者名: 神谷真子、髙山英次、川木晴美、梅村直己、上野恭平、髙橋萌、智原栄一、村松泰徳、近藤信夫
  • 学会等名: 第63回歯科基礎医学会学術大会（横須賀 Web開催）
• [学会発表] ブラジル産プロポリスによる抗 CD3 刺激脾細胞のIL-2 産生促進作用の解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 鶴田はね、神谷真子、 池野久美子、上野恭平、梅村直己、髙山英次、川木晴美、中村源次郎、二階堂徹、近藤信夫
  • 学会等名: 第63回歯科基礎医学会学術大会（横須賀 Web開催）
• [学会発表] Augmented secretion of IL-1a from mouse oral squamous cell carcinoma (OSCC) cells caused by the serum deprivation and hypoxia promotes immune-suppressive activity of mesenchymal stromal cells. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kondoh N, Matsunami A, Mizuno-Kamiya M, Umemura N, Takayama E, Kawaki H, Ueno K, Morimoto-Ito H, Muramatsu Y, Sumitomo S.
  • 学会等名: Annual Meeting 2021, American Association for Cancer Research(Virtual)
  • 国際学会
• [学会発表] 癌組織における免疫抑制環境の形成におよぼすミダゾラムの影響 (2020)
  • 著者名/発表者名: 神谷真子, 松並晃弘, 安藤 恵, 上野恭平, 梅村直己, 川木晴美, 髙山英次, 村松泰徳, 智原栄一, 近藤信夫
  • 学会等名: 第62回歯科基礎医学会学術大会・総会 (鹿児島 web開催）
• [学会発表] 腫瘍微小環境における間質細胞の免疫抑制作用に対するブラジル産プロポリス（BP）の作用 (2020)
  • 著者名/発表者名: 安藤 恵, 松並晃弘, 神谷真子, 池野久美子, 上野恭平，梅村直己, 川木晴美, 高山英次,中村源次, 近藤信夫
  • 学会等名: 第62回歯科基礎医学会学術大会・総会(鹿児島 web開催）
• [学会発表] 鎮静薬が引き起こす刺激脾細胞の免疫応答変化 (2019)
  • 著者名/発表者名: 神谷真子, 高山英次, 川木晴美,梅村直己, 上野恭平, 松並晃弘, 安藤恵, 住友伸一郎, 智原栄一,近藤信夫
  • 学会等名: 歯科基礎医学会
• [学会発表] マウス口腔扁平上皮癌細胞（OSCC）株Sq1979のIL-1α産生能および免疫抑制活性に対する低血清および低酸素条件の影響 (2019)
  • 著者名/発表者名: 松並晃弘, 神谷真子, 安藤 恵, 上野恭平, 梅村直己, 川木晴美, 髙山英次, 村松泰徳, 住友伸一郎, 近藤信夫
  • 学会等名: 歯科基礎医学会
• [学会発表] 口腔 平上皮癌細胞Sq1979 由来の液性因子による単球系細胞MLC-6 を介した免疫抑制機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 安藤 恵, 神谷真子, 松並晃弘, 高山英次, 川木晴美, 梅村直己, 上野恭平, 村松泰徳, 住友伸一郎, 近藤信夫
  • 学会等名: 歯科基礎医学会
• [学会発表] 低血清環境におけるマウス口腔扁平上皮癌細胞株のIL-1α産生能と免疫抑制作用の上昇 (2019)
  • 著者名/発表者名: 松並晃弘, 神谷真子, 安藤 恵, 上野恭平, 梅村直己, 川木晴美, 高山英次, 村松泰徳, 住友伸一郎, 近藤信夫
  • 学会等名: 口腔外科学会
• [学会発表] 麻酔薬が癌組織における免疫抑制環境の形成におよぼす影響 (2018)
  • 著者名/発表者名: 稲垣 慶則, 神谷 真子, 梅村 直己, 川木 晴美, 高山 英次, 伊藤 宏衣, 住友 伸一朗, 櫻井 学, 智原 栄一, 近藤 信夫
  • 学会等名: 第60回歯科基礎医学会学術大会・総会 2018.9.5（福岡）
• [学会発表] 口腔扁平上皮癌細胞由来のIL-1α特異的な間葉系細胞を介した免疫抑制作用の促進 (2018)
  • 著者名/発表者名: 伊藤 宏衣, 神谷 真子, 川木 晴美, 高山 英次, 梅村 直己, 稲垣 慶則, 松並 晃弘, 村松 泰徳, 住友 伸一郎, 近藤 信夫
  • 学会等名: 第60回歯科基礎医学会学術大会・総会 2018.9.5（福岡）
• [学会発表] マウス口腔扁平上皮癌細胞由来のIL-1αにより間葉系細胞(10T1/2)に誘導される免疫チェックポイント遺伝子の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 松並 晃弘, 森本 宏衣, 稲垣 慶則, 神谷 真子, 高山 英次, 川木 晴美, 梅村 直己, 住友 伸一郎, 村松 泰徳, 近藤 信夫
  • 学会等名: 第60回歯科基礎医学会学術大会・総会 2018.9.5（福岡）