悪性神経膠腫に対する革新的抗がん剤デリバリーシステムの開発

• 研究課題/領域番号: 18K08942
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分56010:脳神経外科学関連
• 研究機関: 滋賀医科大学
• 研究代表者: 椎野 顯彦 滋賀医科大学, 神経難病研究センター, 准教授 (50215935)
• 研究分担者: 田村 類 京都大学, 人間・環境学研究科, 名誉教授 (60207256) ; 谷垣 健二 滋賀県立総合病院(研究所), 神経病態研究部門, 専門研究員 (70362473)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 悪性神経膠腫 / 分子標的 / 抗癌剤 / drug delivery system / がん幹細胞 / ファージディスプレイ / 血液脳関門 / 分子標的抗癌剤 / ファージディスプレイ法 / ナノエマルジョン / 悪性神経厚種 / 分子標的薬 / DDS / MRI

研究成果の概要

研究者らは経静脈投与でBBBを透過し悪性神経膠腫(GBM)細胞に特異的に取り込まれるペプチドである2つの分子標的プローブをファージディスプレイ法で発見し特許を取得した。このペプチドをナノエマルジョン(NE)の表面に付与し、NEに抗癌剤を内包させることにより、GBMの分子標的抗癌剤を作成した。 人由来のGBM幹細胞をマウスの脳に移植する patient-derived xenograft (PDX)モデルにおいて、抗腫瘍効果を確認した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

GBMの5年生存率は10%以下、平均余命は1～1.5年と予後不良である。この腫瘍は、浸潤性に進展するため切除範囲と脳の機能温存が対立し、手術で完全に摘出できない。血液脳関門(BBB)に守られ抗癌剤が届きにくい、という特徴があり、 ヒトのがんで最も治療が困難な疾患の1つである。研究者らは、頸静脈経由で腫瘍に特異的に輸送できるdrug delivery system(DDS)であるNEを開発した。本研究の特徴は、NE内に任意の抗癌剤を包埋できるので、多様な遺伝子変化をもつGBMに最も有効な抗癌剤カクテルを輸送できることにある。これまでに、このようなDDSの開発事例の報告はない。

研究成果

• [雑誌論文] The Association Between Coronary Artery Calcification and Subclinical Cerebrovascular Diseases in Men: An Observational Study (2020)
  • 著者名/発表者名: Khan Md Maruf Haque、Fujiyoshi Akira、Shiino Akihiko、Hisamatsu Takashi、Torii Sayuki、Suzuki Sentaro、Kunimura Ayako、Segawa Hiroyoshi、Kadota Aya、Ohkubo Takayoshi、Nozaki Kazuhiko、Miura Katsuyuki、Ueshima Hirotsugu、for the SESSA Research Group
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ 巻: 27 号: 9 ページ: 995-1009
  • DOI: 10.5551/jat.51284
  • NAID: 130007894637
  • ISSN: 1340-3478, 1880-3873
  • 年月日: 2020-09-01
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Proteinuria and Reduced Estimated Glomerular Filtration Rate are Independently Associated With Lower Cognitive Abilities in Apparently Healthy Community-Dwelling Elderly Men in Japan: A Cross-sectional Study (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujiyoshi Akira、Miura Katsuyuki、Ohkubo Takayoshi、Miyagawa Naoko、Saito Yoshino、Miyazawa Itsuko、Shiino Akihiko、Kadota Aya、Kadowaki Sayaka、Hisamatsu Takashi、Torii Sayuki、Takashima Naoyuki、Tooyama Ikuo、Ueshima Hirotsugu
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ 巻: 30 号: 6 ページ: 244-252
  • DOI: 10.2188/jea.JE20180258
  • NAID: 130007852129
  • ISSN: 0917-5040, 1349-9092
  • 年月日: 2020-06-05
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Correlation between musculoskeletal structure of the hand and primate locomotion: Morphometric and mechanical analysis in prehension using the cross- and triple-ratios (2020)
  • 著者名/発表者名: Tamagawa Toshihiro、Lundh Torbjorn、Shigetoshi Kenji、Nitta Norihisa、Ushio Noritoshi、Inubushi Toshiro、Shiino Akihiko、Karlsson Anders、Inoue Takayuki、Mera Yutaka、Hino Kodai、Komori Masaru、Morikawa Shigehiro、Sawajiri Shuji、Naka Shigeyuki、Honma Satoru、Kimura Tomoko、Uchimura Yasuhiro、et al.
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 15 号: 5 ページ: 0232397-0232397
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0232397
  • NAID: 120006797552
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 増大特集 人工知能と神経科学 人工知能を用いた神経画像診断 (2019)
  • 著者名/発表者名: 椎野 顯彦
  • 雑誌名: BRAIN and NERVE 巻: 71 号: 7 ページ: 733-748
  • DOI: 10.11477/mf.1416201345
  • ISSN: 1344-8129, 1881-6096
  • 年月日: 2019-07-01
• [雑誌論文] Intracranial Artery Stenosis and Its Association With Conventional Risk Factors in a General Population of Japanese Men (2019)
  • 著者名/発表者名: Shitara Satoshi、Fujiyoshi Akira、Hisamatsu Takashi、Torii Sayuki、Suzuki Sentarou、Ito Takahiro、Arima Hisatomi、Shiino Akihiko、Nozaki Kazuhiko、Miura Katsuyuki、Ueshima Hirotsugu、for the SESSA Research group
  • 雑誌名: Stroke 巻: 50 号: 10 ページ: 2967-2969
  • DOI: 10.1161/strokeaha.119.025964
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Association between excessive supraventricular ectopy and subclinical cerebrovascular disease: a population‐based study (2019)
  • 著者名/発表者名: Hisamatsu T.、Miura K.、Fujiyoshi A.、Kunimura A.、Ito T.、Miyazawa I.、Torii S.、Shiino A.、Nozaki K.、Kanda H.、Arima H.、Ohkubo T.、Ueshima H.、on behalf of the Shiga Epidemiological Study of Subclinical Atherosclerosis (SESSA) Research Group
  • 雑誌名: European Journal of Neurology 巻: [Epub ahead of print] 号: 9 ページ: 1219-1225
  • DOI: 10.1111/ene.13970
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Magnetic Mixed Micelles Composed of a Non-Ionic Surfactant and Nitroxide Radicals Containing a D-Glucosamine Unit: Preparation, Stability, and Biomedical Application (2019)
  • 著者名/発表者名: Nagura Kota、Takemoto Yusa、Yoshino Fumi、Bogdanov Alexey、Chumakova Natalia、Vorobiev Andrey、Imai Hirohiko、Matsuda Tetsuya、Shimono Satoshi、Kato Tatsuhisa、Komatsu Naoki、Tamura Rui
  • 雑誌名: Pharmaceutics 巻: 11 号: 1 ページ: 42-42
  • DOI: 10.3390/pharmaceutics11010042
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Unique Suerparamagnetic-like Behavior Observed in Non-pi-delocalized Nitroxide Diradical Compounds Showing Discotic Liquid Crystalline Phase. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takemoto, Y., Zaytseva, E., Suzuki, K., Yoshioka, N., Takanishi, Y., Funahashi, M., Uchida, Y., Akita, T., Park, J., Sato, S. Clevers, S., Coquerel, G., Mazhukin, D. G., Shimono, S., Sugiyama, M., Takahashi, H.,Yamauchi, J., Tamura, R.
  • 雑誌名: Chemistry A European Journal 巻: 24 号: 65 ページ: 17293-17302
  • DOI: 10.1002/chem.201803534
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Molecuoar Mobility Effect on Magnetic Interactions in All-Organic Paramagnetic Liquid Crystal with Nitroxide Radical as a Hydrogen-Bonding Acceptor. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakagami, S., Akita, T., Kiyohara, D., Uchida, Y., Tamura, R., Nishiyama, N.
  • 雑誌名: The Journal of Physical Chemistry B 巻: 122 号: 29 ページ: 7409-7415
  • DOI: 10.1021/acs.jpcb.8b03839
  • 査読あり
• [学会発表] ナノエマルジョンを用いた悪性神経膠腫の分子標的治療薬の開発 (2021)
  • 著者名/発表者名: 椎野顯彦
  • 学会等名: 第20回日本再生医療学会総会
• [学会発表] 統合失調症における脳形状の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 椎野顯彦
  • 学会等名: 第18回日本再生医療学会総会
• [学会発表] Hippocampal sparing ADの画像の特徴とAIによる診断 (2019)
  • 著者名/発表者名: 椎野顯彦
  • 学会等名: 第78回日本脳神経外科学会総会
• [学会発表] シンポジウム 2「最新のイメージング:脳循環の「今」を見る」人工知能を用いた画像解析技術による AD スペクトラムの予測 (2019)
  • 著者名/発表者名: 椎野顯彦
  • 学会等名: 日本脳循環代謝学会学術集会
• [学会発表] Hippocampal sparing ADのAIによる画像診断 (2019)
  • 著者名/発表者名: 椎野顯彦
  • 学会等名: 第38回日本認知症学会学術集会
• [学会発表] 治療継続中の認知症診療の注意点・問題点:再検査はどんな場合に必要か? (2019)
  • 著者名/発表者名: 椎野顯彦
  • 学会等名: 第３回日本脳神経外科認知症学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] Preparation of Robust Metal-Free Magnetic Nanoemulsions Encapsulating Low-Molecular-Weight Nitroxide Radicals and Hydrophobic Drugs Directed Toward MRI-Visible Targeted Delivery System. (2018)
  • 著者名/発表者名: K. Nagura, Y. Takemoto, S. Moronaga, Y. Uchida, S. Shimono, A. Shiino, K. Tanigaki, T. Amano, F. Yoshino, Y. Noda, S. Koizumi, N. Komatsu, T. Kato, J. Yamauchi, R. Tamura
  • 学会等名: 27th International Liquid Crystal Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Origin and Application of Unique Magnetic Properties of All-Organic Liquid Crystalline Compounds with a Particular Radical Structure. (2018)
  • 著者名/発表者名: R. Tamura
  • 学会等名: 3rd International Conference of Spin Physics, Spin chemistry and Spin Technology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Preparation and Characterization of MRI-Visible Nitroxide-Based Nanoemulsions Encapsulating Hydrophobic Fluorophores or Drugs. (2018)
  • 著者名/発表者名: K. Nagura, K. Sakamoto, S. Moronaga, A. Bogdanov, N. Chumakova, A. Kh. Vorobiev, H. Imai, T. Matsuda, A. Shiino, T. Amano, F. Yoshino, Y. Noda, S. Koizumi, S. Shimono, Y. Uchida, T. Kato, N. Komatsu, R. Tamura
  • 学会等名: 第八回ナノカーボンバイオシンポジウム
• [学会発表] Unique Magnetic Properties of Organic Radical Soft Materials. (2018)
  • 著者名/発表者名: R. Tamura
  • 学会等名: 5th International Conference: Current Problems of Chemical Physics
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] 人工知能を活用した脳MRI画像解析の理論と実践 (2019)
  • 著者名/発表者名: 椎野顯彦
  • 総ページ数: 256
  • 出版者: IDP出版
  • ISBN: 9784905130291