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神経膠腫アルキル化剤治療後の高度点変異誘導機序解明による個別化療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 18K09004
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分56010:脳神経外科学関連
研究機関杏林大学

研究代表者

野口 明男  杏林大学, 医学部, 准教授 (30311971)

研究分担者 永根 基雄  杏林大学, 医学部, 教授 (60327468)
研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2021-03-31
研究課題ステータス 完了 (2020年度)
配分額 *注記
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
キーワード神経膠腫 / 遺伝子異常 / 高度点変異誘導 / アルキル化剤 / 薬剤耐性 / 個別化治療
研究成果の概要

神経膠腫に対するテモゾロミド(TMZ)とACNUによるhypermutator(HM)形質発生度及びその分子機序の解析を目的とした。ヒトグリオーマ細胞株U251及びLNZ308、MGMT強制発現株に加え、薬剤を低濃度、長期間暴露し、生存した耐性株を樹立した。親株及び耐性株においてimmunoblot解析で耐性株ではMGMT発現の誘導が認められたが、ミスマッチ修復(MMR)関連タンパク(MSH2, MSH6, MLH1, PMS2)の発現は著変がみられなかった。MLPA法及びがん遺伝子パネル検査でも親株・耐性株に遺伝子変異の変化は検出できず、今回の解析ではTMZとHMの機序解明には至らなかった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、TMZ及びACNUなどの薬剤による神経膠腫細胞におけるhypermutator形質の発生度や分子機序を解析し、薬剤の種類や腫瘍細胞の背景形質や遺伝子異常のパターンによる相違を明らかにすることで、TMZ治療におけるhypermutator化の危険因子を探索し、TMZ治療の良好な対象群を解明することを目的とした。今回の一連の実験では薬剤耐性獲得とhypermutationの一義的な関連は検証できず、IDH変異の有無を考慮に入れるなど別角度での実験系構築が必要であることが示唆された。本機序が明らかとなれば、神経膠腫治療に新たな指標が導入され、治療向上に寄与することが期待される。

報告書

(4件)
  • 2020 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2019 実施状況報告書
  • 2018 実施状況報告書
  • 研究成果

    (17件)

すべて 2021 2020 2019 2018

すべて 雑誌論文 (10件) (うち国際共著 2件、 査読あり 9件、 オープンアクセス 7件) 学会発表 (7件) (うち国際学会 5件、 招待講演 2件)

  • [雑誌論文] Reduced H3K27me3 levels in diffuse gliomas: association with 1p/19q codeletion and difference from H3K27me3 loss in malignant peripheral nerve sheath tumors2021

    • 著者名/発表者名
      Kitahama K, Iijima S, Sumiishi A, Hayashi A, Nagahama K, Saito K, Sasaki N, Kobayashi K, Shimizu S, Nagane M, Shibahara J
    • 雑誌名

      Brain Tumor Pathol

      巻: 38 号: 1 ページ: 23-29

    • DOI

      10.1007/s10014-020-00382-y

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Survival in patients with glioblastoma at a first progression does not correlate with isocitrate dehydrogenase (IDH)1 gene mutation status2021

    • 著者名/発表者名
      Tabei Y, Kobayashi K, Saito K, Shimizu S, Suzuki K, Sasaki N, Shiokawa Y, Nagane M
    • 雑誌名

      Jpn J Clin Oncol

      巻: 51 号: 1 ページ: 45-53

    • DOI

      10.1093/jjco/hyaa162

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] TERT promoter mutation confers favorable prognosis regardless of 1p/19q status in adult diffuse gliomas with IDH1/2 mutations2020

    • 著者名/発表者名
      Arita H, Matsushita Y, Machida R et al.
    • 雑誌名

      Acta Neuropathologica Communications

      巻: 8 号: 1 ページ: 201-201

    • DOI

      10.1186/s40478-020-01078-2

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Genetic analysis in patients with newly diagnosed glioblastomas treated with interferon-beta plus temozolomide in comparison with temozolomide alone2020

    • 著者名/発表者名
      Natsume A, Nagane M, Wakabayashi T, et al.
    • 雑誌名

      J Neurooncol

      巻: May 4 号: 1 ページ: 17-27

    • DOI

      10.1007/s11060-020-03505-9

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Clinical and molecular genetic feature of cerebellar glioblastoma2019

    • 著者名/発表者名
      Iijima S, Saito K, Shimizu S, Kobayashi K, Shimada D, Matsumoto Y, Shiokawa Y, Nagane M
    • 雑誌名

      Neuro-Oncology Advances

      巻: 1 号: Supplement_2 ページ: ii37-ii38

    • DOI

      10.1093/noajnl/vdz039.170

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • オープンアクセス
  • [雑誌論文] Alterations in ALK/ROS1/NTRK/MET drive a group of infantile hemispheric gliomas2019

    • 著者名/発表者名
      Guerreiro Stucklin AS, Ichimura K, Nagane M, Bouffet E, Taylor M, Tabori U, Hawkins C, et al.
    • 雑誌名

      Nature Comm

      巻: 10(1) 号: 1 ページ: 4343-4343

    • DOI

      10.1038/s41467-019-12187-5

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Safety and effectiveness of bevacizumab in Japanese patients with malignant glioma: a post-marketing surveillance study2019

    • 著者名/発表者名
      Nagane M, Hayashi Y, Shimizu A, Ura M, Nishikawa R
    • 雑誌名

      Jpn J Clin Oncol

      巻: 49 号: 11 ページ: 1016-1023

    • DOI

      10.1093/jjco/hyz125

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Reduced Neoantigen Expression Revealed by Longitudinal Multiomics as a Possible Immune Evasion Mechanism in Glioma.2019

    • 著者名/発表者名
      Nejo T, Matsushita H, Karasaki T, Nomura M, Saito K, Tanaka S, Takayanagi S, Hana T, Takahashi S, Kitagawa Y, Koike T, Kobayashi Y, Nagae G, Yamamoto S, Ueda H, Tatsuno K, Narita Y, Nagane M, Ueki K, Nishikawa R, Aburatani H, Mukasa A, Saito N, Kakimi K.
    • 雑誌名

      Cancer Immunol Res

      巻: in press 号: 7 ページ: 1148-1161

    • DOI

      10.1158/2326-6066.cir-18-0599

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] DNA demethylation is associated with malignant progression of lower-grade gliomas2019

    • 著者名/発表者名
      Nomura Masashi、Saito Kuniaki、Aihara Koki、Nagae Genta、Yamamoto Shogo、Tatsuno Kenji、Ueda Hiroki、Fukuda Shiro、Umeda Takayoshi、Tanaka Shota、…、Narita Yoshitaka、Nagane Motoo、Nishikawa Ryo、Ueki Keisuke、Saito Nobuhito、Aburatani Hiroyuki、Mukasa Akitake
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 9 号: 1 ページ: 1903-1903

    • DOI

      10.1038/s41598-019-38510-0

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] A randomized, double-blind, phase III trial of personalized peptide vaccination for recurrent glioblastoma.2018

    • 著者名/発表者名
      Narita Y, Arakawa Y, Yamasaki F, Nishikawa R, Aoki T, Kanamori M, Nagane M, Kumabe T, Hirose Y, Ichikawa T, Kobayashi H, Fujimaki T, Goto H, Takeshima H, Ueba T, Abe H, Tamiya T, Sonoda Y, Natsume A, Kakuma T, Sugita Y, Komatsu N, Yamada A, Sasada T, Matsueda S, Shichijo S, Itoh K, Terasaki M.
    • 雑誌名

      Neuro Oncol.

      巻: 21 号: 3 ページ: 348-359

    • DOI

      10.1093/neuonc/noy200

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 膠芽腫の治療開発:Temozolomideと課題2020

    • 著者名/発表者名
      永根基雄
    • 学会等名
      第38回日本脳腫瘍学会学術集会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Challenges in optimization of MGMT promoter methylation assays for development of companion diagnosis in glioblastoma2019

    • 著者名/発表者名
      Motoo Nagane, Kuniaki Saito, Keiichi Kobayashi, Saki Shimizu, Nobuyoshi Sasaki, Yuki Yamagishi, Yoshiaki Shiokawa
    • 学会等名
      24th Annual Meeting of the Society for Neuro-Oncology
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 膠芽腫に対するコンパニオン診断法としてのMGMT遺伝子メチル化の解析法最適化における課題2019

    • 著者名/発表者名
      永根基雄,齊藤 邦昭,小林 啓一,清水 早紀,島田 大輔,松本 淑恵,佐々木 重嘉,久米 賢,飯島 昌平,山岸 夢希,塩川 芳昭
    • 学会等名
      日本脳神経外科学会 第78回 学術集会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] Phase 1/2 study of depatuxizumab mafodotin (ABT-414) monotherapy or combination with temozolomide in Japanese patients with/without EGFR-amplified recurrent glioblastoma2019

    • 著者名/発表者名
      Yoshitaka Narita, Yoshihiro Muragaki, Takashi Maruyama, Naoki Kagawa, Katsunori Asai, Junichiro Kuroda, Kazuhiko Kurozumi, Motoo Nagane, Masahid Matsuda, Keisuke Ueki, Christopher Joseph Ocampo, Ikiru Matsumoto, Reiko Odagawa, Yasuko Nishimura, Kazuhiko Mishima
    • 学会等名
      2019 ASCO Annual Meeting
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Mutation change after temozolomide treatment in primary glioblastoma2018

    • 著者名/発表者名
      Motoo Nagane, Kuniaki Saito, Keiichi Kobayashi, Saki Shimizu, Yoshiaki Shiokawa
    • 学会等名
      The 15th Meeting of the Asian Society for Neuro-Oncology
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Detailed analysis of mutation change after treatment in glioblastoma2018

    • 著者名/発表者名
      Nagane M, Saito K, Shimizu S, Nozaki E, Kobayashi K, Kume S, Chiba T, Shibahara J, Shiokawa Y
    • 学会等名
      13th European Association of Neuro-Oncology
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] IDH gene mutation status plays no impact on survival in patients with glioblastoma at a first progression2018

    • 著者名/発表者名
      Motoo Nagane, Yusuke Tabei, Keiichi Kobayashi, Kuniaki Saito, Saki Shimizu, Yoshiaki Shiokawa
    • 学会等名
      22nd International Conference on Brain Tumor Research and Therapy
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 国際学会 / 招待講演

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公開日: 2018-04-23   更新日: 2022-01-27  

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