異物巨細胞の分化メカニズムの解明とその制御 -異物排除と寛容のスイッチを求めて

• 研究課題/領域番号: 18K09017
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分56020:整形外科学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 松原 全宏 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (40361498)
• 研究分担者: 岡田 慶太 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (50759173) ; 宮本 健史 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特任教授 (70383768) ; 松本 卓巳 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (70436468)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 異物巨細胞 / 異物反応 / カルシウム振動 / 破骨細胞 / マウス腹腔内異物投与モデル / 異物排除と寛容 / マクロファージ分化

研究成果の概要

同一起源の多核巨細胞である破骨細胞との相同性・異質性に着目し、異物巨細胞の分化メカニズムおよび機能解析を行った。in vitro の異物巨細胞の培養法を見直し、革新的手法で誘導効率を高めることに成功した。破骨細胞分化に必須なモチーフを有する細胞膜タンパク分子のノックアウトマウスで、異物巨細胞も明らかに分化が抑制されることを明らかにした。
次いで破骨細胞で重要とされる細胞内カルシウム振動に着目した。周波数に着目したカルシウム振動解析手法を開発した。さらに破骨細胞分化におけるカルシウム振動研究の歴史をまとめた。異物反応への理解が一層深まり、かつ生体親和性の高いインプラントのヒントが得られた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究によって、異物巨細胞の分化メカニズムが明らかになった。異物反応への理解が一層深まり、かつ生体親和性の高いインプラントのヒントが多く得られた。
異物反応の適切な理解に基づき、異物反応調整因子を搭載したインプラント開発に進めていく予定にしている。また基礎研究としても、特に免疫感染症領域において、異物が寛容されるメカニズムが生体内免疫拒絶反応を考える上で貴重なモデルとなりうる。学際的発展の可能性が高まったと自負している。

研究成果

• [雑誌論文] Treatment with an active vitamin D analogue blocks hypothalamic dysfunction-induced bone loss in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Ito E, Sato Y, Kobayashi T, Nakamura S, Kaneko Y, Soma T, Matsumoto T, Kimura A, Miyamoto K, Matsumoto H, Matsumoto M, Nakamura M, Sato K, Miyamoto T
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 542 ページ: 48-53
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.01.026
  • 査読あり
• [雑誌論文] Surgical Treatment of Pathological Tibial Shaft Fracture in Adult Patient With Gnathodiaphyseal Dysplasia (2021)
  • 著者名/発表者名: Takeda Ryutaro、Yasui Tetsuro、Kasai Taro、Matsumoto Takumi、Matsubara Takehiro、Tanaka Sakae
  • 雑誌名: JBJS Case Connector 巻: 11 号: 2
  • DOI: 10.2106/jbjs.cc.21.00005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Finely-Tuned Calcium Oscillations in Osteoclast Differentiation and Bone Resorption (2020)
  • 著者名/発表者名: Okada Hiroyuki、Okabe Koji、Tanaka Sakae
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 22 号: 1 ページ: 180-180
  • DOI: 10.3390/ijms22010180
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hypoxia-inducible factor-1 alpha maintains mouse articular cartilage through suppression of NF-κB signaling (2020)
  • 著者名/発表者名: Okada Keita、Mori Daisuke、Makii Yuma、Nakamoto Hideki、Murahashi Yasutaka、Yano Fumiko、Chang Song Ho、Taniguchi Yuki、Kobayashi Hiroshi、Semba Hiroaki、Takeda Norihiko、Piao Wen、Hanaoka Kenjiro、Nagano Tetsuo、Tanaka Sakae、Saito Taku
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 5425-5425
  • DOI: 10.1038/s41598-020-62463-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Tooth extraction in mice administered zoledronate increases inflammatory cytokine levels and promotes osteonecrosis of the jaw (2020)
  • 著者名/発表者名: Soma T, Iwasaki R, Sato Y, Kobayashi T, Nakamura S, Kaneko Y, Ito E, Okada H, Watanabe H, Miyamoto K, Matsumoto M, Nakamura M, Asoda S, Kawana H, Nakagawa T, Miyamoto T
  • 雑誌名: J Bone Miner Metab 巻: - 号: 3 ページ: 372-384
  • DOI: 10.1007/s00774-020-01174-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lubricin Contributes to Homeostasis of Articular Cartilage by Modulating Differentiation of Superficial Zone Cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Maenohara Yuji、Chijimatsu Ryota、Tachibana Naohiro、Uehara Kosuke、Xuan Fengjun、Mori Daisuke、Murahashi Yasutaka、Nakamoto Hideki、Oichi Takeshi、Chang Song Ho、Matsumoto Takumi、Omata Yasunori、Yano Fumiko、Tanaka Sakae、Saito Taku
  • 雑誌名: Journal of Bone and Mineral Research 巻: 36 号: 4 ページ: 792-802
  • DOI: 10.1002/jbmr.4226
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CTLA4-Ig directly inhibits osteoclastogenesis by interfering with intracellular calcium oscillations in bone marrow macrophages. (2019)
  • 著者名/発表者名: Okada H, Kajiya H, Omata Y, Matsumoto T, Sato Y, Kobayashi T, Nakamura S, Kaneko Y, Nakamura S, Koyama T, Sudo S, Shin M, Okamoto F, Watanabe H, Tachibana N, Hirose J, Saito T, Takai T, Matsumoto M, Nakamura M, Okabe K, Miyamoto T, Tanaka S.
  • 雑誌名: J Bone Miner Res 巻: 34 号: 9 ページ: 1744-1752
  • DOI: 10.1002/jbmr.3754
  • 査読あり
• [学会発表] Dectin-2はFcRγと会合し、カルシウム振動に干渉し異物反応を制御する (2020)
  • 著者名/発表者名: 岡田寛之、鍛治屋浩、小俣康徳、岡部幸司、宮本健史、田中栄
  • 学会等名: 第38回日本骨代謝学会
• [学会発表] 破骨細胞分化初期の共刺激-カルシウムオシレーション-NFATc1 軸 ~特に共刺激周囲の補因子について (2020)
  • 著者名/発表者名: 岡田寛之、鍛治屋浩、小俣康徳、岡部幸司、宮本健史、田中栄
  • 学会等名: 第93回日本生化学会大会 シンポジウム「Calcineurin/NFATシグナルのダイバーシティ」
  • 招待講演
• [学会発表] Dectin-2, a Fc receptor gamma-harboring receptor, regulates foreign body reaction by interfering with intracellular calcium oscillation. (2020)
  • 著者名/発表者名: 岡田寛之、鍛治屋浩、小俣康徳、岡部幸司、宮本健史、田中栄
  • 学会等名: ASBMR 2020 Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] CTLA4-Ig (Abatacept) Directly Inhibited Osteoclastogenesis by Interfering With Intracellular Calcium Oscillations via Fc receptor gamma (2020)
  • 著者名/発表者名: 岡田寛之、鍛治屋浩、小俣康徳、松本卓巳、首藤俊一、進正史、岡本富士雄、廣瀬旬、岡部幸司、宮本健史、田中栄
  • 学会等名: 第97回日本生理学会
• [学会発表] 単球由来巨細胞の分化誘導スイッチ : カルシウムオシレーション (2019)
  • 著者名/発表者名: 岡田寛之、鍛治屋浩、小俣康徳、斎藤琢、岡部幸司、宮本健史、田中栄
  • 学会等名: 第5回日本骨免疫学会
• [学会発表] Calcium oscillations in early osteoclast differentiation (2019)
  • 著者名/発表者名: 岡田寛之、鍛治屋浩浩、小俣康徳、斎藤琢、岡部幸司、宮本健史、田中栄
  • 学会等名: 第20回運動器科学研究会
• [学会発表] CTLA4-Ig directly inhibited osteoclastogenesis by interfering with intracellular calcium oscillations in bone marrow macrophages (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Okada, Hiroshi Kajiya, Yasunori Omata, Takumi Matsumoto, Shunichi Sudo, Masashi Shin, Fujio Okamoto, Jun Hirose, Koji Okabe, Takeshi Miyamoto, Sakae Tanaka
  • 学会等名: ASBMR 2019 Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] ITAM受容体は破骨細胞分化初期のCalcium oscillationを巧みに調節する (2019)
  • 著者名/発表者名: 岡田寛之、鍛治屋浩、小俣康徳、進正史、岡本富士雄、斎藤琢、岡部幸司、宮本健史、田中栄
  • 学会等名: 第37回日本骨代謝学会
• [学会発表] CTLA4-Igによる破骨細胞形成直接抑制メカニズム (2018)
  • 著者名/発表者名: 岡田寛之、鍛冶屋浩、松本卓巳、廣瀬旬、岡部幸司、宮本健史、田中栄
  • 学会等名: 20th Asia Pacific League of Associations for Rheumatology Congress、第4回日本骨免疫学会
  • 国際学会
• [学会発表] Fine tuning of calcium oscillations by ITAM receptors regulates RANKL-induced osteoclast differentiation. (2018)
  • 著者名/発表者名: 岡田寛之、鍛冶屋浩、松本卓巳、廣瀬旬、岡部幸司、宮本健史、田中栄
  • 学会等名: ASBMR 2018 Annual Meeting
  • 国際学会
• [備考] 東京大学医学部附属病院 整形外科
  • URL: http://www.u-tokyo-ortho.jp/