破骨細胞分化における転写因子Nfatc1アイソフォームの機能解析

• 研究課題/領域番号: 18K09118
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分56020:整形外科学関連
• 研究機関: 自治医科大学 (2019-2020); 埼玉医科大学 (2018)
• 研究代表者: 佐藤 浩二郎 自治医科大学, 医学部, 教授 (10372434)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2020年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2019年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 破骨細胞 / Nfatc1 / RANKL / M-CSF / 骨芽細胞 / 滑膜線維芽細胞 / 関節リウマチ / 転写因子

研究成果の概要

破骨細胞分化の過程で転写因子Nfatc1の発現が著明に増加することが知られている。破骨細胞において発現しているNfatc1 isoformは少なくとも3種類あり、増加するのはその内最も短いisoformである。我々はCRISPR/Cas9のシステムを用いて、この短いisoformに特異的なノックアウトマウスを作出した。このマウスは胎性致死であり、胎仔の造血幹細胞より破骨細胞を分化させた場合に野生型と異なりTRAP染色陽性多核細胞は分化しなかった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

この解析から、Nfatc1のbasalの発現だけではマウスは胎性致死に陥ることが判明した。肝臓における造血が不十分であることが一因であると思われる。また、より原始的な造血幹細胞から、単球系細胞は分化するものの破骨細胞は分化しないことから、Nfatc1のshort isoformの発現誘導が破骨細胞分化に必須であることが示された。今後このisoformの転写標的を同定する必要がある。本研究は破骨細胞や造血幹細胞の制御において有用な知見をもたらしつつある。

研究成果

• [雑誌論文] Characterization and Function of Tumor Necrosis Factor alpha and Interleukin‐6‐Induced Osteoclasts in Rheumatoid Arthritis (2021)
  • 著者名/発表者名: Yokota Kazuhiro、Sato Kojiro、Miyazaki Takashi、Aizaki Yoshimi、Tanaka Shinya、Sekikawa Miyoko、Kozu Noritsune、Kadono Yuho、Oda Hiromi、Mimura Toshihide
  • 雑誌名: Arthritis & Rheumatology 巻: in press 号: 7 ページ: 1145-1154
  • DOI: 10.1002/art.41666
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] <i>Salmonella enterica</i> Subspecies <i>arizonae</i> Detected from Bilateral Pleural Fluid in a Patient with Systemic Lupus Erythematosus and Malignant Lymphoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Shima N, Nakamura J, Saito K, Kamata Y, Nagatani K, Nagashima T, Iwamoto M, Akine D, Saito T, Sato K, Minota S.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 59 号: 9 ページ: 1223-1226
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.3982-19
  • NAID: 130007839436
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2020-05-01
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Non-smoking Woman with Anti-phospholipid Antibodies Proved to Have Thromboangiitis Obliterans (2020)
  • 著者名/発表者名: Shima Natsuki、Akiyama Yoichiro、Yamamoto Shotaro、Kokuzawa Ayako、Nagatani Katsuya、Iwamoto Masahiro、Matsubara Daisuke、Kawai Shigeo、Sato Kojiro、Minota Seiji
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 59 号: 3 ページ: 439-443
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.3372-19
  • NAID: 130007793779
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2020-02-01
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Intracranial Granuloma Formation as a Complication of MPO-ANCA-positive Refractory Otitis Media (2020)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Hikaru、Koide Reiji、Ozawa Misato Yokose、Kim Younhee、Miura Kumiko、Ozawa Tadashi、Matsuzono Kosuke、Mashiko Takafumi、Tanaka Ryota、Amano Yusuke、Nagatani Katsuya、Sato Kojiro、Fujimoto Shigeru
  • 雑誌名: Otology & Neurotology 巻: 41 号: 7 ページ: e889-e890
  • DOI: 10.1097/mao.0000000000002684
  • 査読あり
• [雑誌論文] Risk factors correlated with immunosuppressant discontinuation in antineutrophil cytoplasmic antibody‐associated vasculitis patients (2020)
  • 著者名/発表者名: Murosaki Takamasa、Sato Takeo、Nagatani Katsuya、Sato Kojiro、Minota Seiji
  • 雑誌名: International Journal of Rheumatic Diseases 巻: 23 号: 11 ページ: 1587-1593
  • DOI: 10.1111/1756-185x.13980
  • 査読あり
• [雑誌論文] Treatment of psoriatic arthritis complicated by systemic lupus erythematosus with the IL-17 blocker secukinumab and an analysis of the serum cytokine profile (2020)
  • 著者名/発表者名: Sato Kojiro、Aizaki Yoshimi、Yoshida Yoshihiro、Mimura Toshihide
  • 雑誌名: Modern Rheumatology Case Reports 巻: 4 号: 2 ページ: 181-185
  • DOI: 10.1080/24725625.2020.1717741
  • 査読あり
• [雑誌論文] 翻訳後蛋白修飾と自己抗体 関節リウマチにおける自己抗体3者陽性の意義とは (2020)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 浩二郎
  • 雑誌名: リウマチ科 巻: 63 ページ: 120-123
• [雑誌論文] Osteomyelitis due to methicillin-resistant Staphylococcus aureus successfully treated by an oral combination of minocycline and trimethoprim-sulfamethoxazole. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sato K, Yazawa H, Ikuma D, Maruyama T, Kajiyama H, Mimura T.
  • 雑誌名: SAGE Open Med Case Rep. 巻: －
  • DOI: 10.1177/2050313x19841465
  • 査読あり
• [雑誌論文] 関節リウマチ発症の要因 遺伝的要因と環境要因 (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 浩二郎
  • 雑誌名: Medical Practice 巻: 36 ページ: 1041-1044
• [雑誌論文] The correlation of urinary podocytes and podocalyxin with histological features of lupus nephritis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ikuma D, Hiromura K, Kajiyama H, Suwa J, Ikeuchi H, Sakairi T, Kaneko Y, Maeshima A, Kurosawa H, Hirayama Y, Yokota K, Araki Y, Sato K, Asanuma YF, Akiyama Y, Hara M, Nojima Y, Mimura T
  • 雑誌名: Lupus 巻: 27 号: 3 ページ: 484-493
  • DOI: 10.1177/0961203317734918
  • 査読あり
• [雑誌論文] Changes in the pattern of cytokine production from peripheral blood mononuclear cells in patients with rheumatoid arthritis treated with infliximab and their relation to plasma arginase activity (2016)
  • 著者名/発表者名: Fumihiko Miyoshi, Kojiro Sato and Toshihide Mimura
  • 雑誌名: International Journal of Rheumatic Diseases 巻: in press 号: 11 ページ: 1907-1914
  • DOI: 10.1111/1756-185x.12864
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Osteoclast differentiation in inflammatory conditions (2019)
  • 著者名/発表者名: Sato Kojiro
  • 学会等名: 日本免疫学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] マウス骨芽細胞が高濃度OPGを産生し、可溶性RANKLによる破骨細胞分化を抑制する (2019)
  • 著者名/発表者名: 矢澤宏晃、柳澤麻依子、相崎良実、佐藤浩二郎、三村俊英
  • 学会等名: 第６３回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] In the Presence of IL-18, IL-10 but Not IL-6 Induces IFN-γ Production and the Surface Expression of TRAIL on NK Cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Sato Kojiro
  • 学会等名: 2018 ACR/ARHP Annual Meeting
  • 国際学会
• [図書] リウマチ・膠原病治療薬ハンドブック（「トシリズマブ」p107-p116） (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐藤浩二郎（川畑仁人編）
  • 総ページ数: 238
  • 出版者: 文光堂
  • ISBN: 9784830620485
• [備考] 自治医科大学内科学講座 アレルギー膠原病学部門
  • URL: https://www.jichi.ac.jp/alle/
• [備考] 埼玉医科大学リウマチ膠原病科
  • URL: http://www.saitama-med.ac.jp/uinfo/riumachi/index.html