免疫チェックポイント阻害剤の奏効予測バイオマーカー探索に向けた複合的アプローチ

• 研究課題/領域番号: 18K09133
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分56030:泌尿器科学関連
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 加藤 大悟 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (70648021)
• 研究分担者: 清谷 一馬 公益財団法人がん研究会, がんプレシジョン医療研究センター 免疫ゲノム医療開発プロジェクト, 主任研究員 (30433642) ; 植村 元秀 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (40631015) ; 朝長 毅 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 創薬デザイン研究センター, 上級研究員 (80227644)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: 免疫チェックポイント阻害薬 / バイオマーカー / 免疫チェックポイント阻害剤 / 泌尿器科癌 / TCRシーケンス / エクソソーム / 腎癌

研究成果の概要

現在複数の癌腫において、免疫チェックポイント阻害剤（Immune checkpoint inhibitor, ICI）が使用されている。しかし奏効率は限定されており、治療効果を予測するbiomarkerの探索が求められている。PD-1阻害剤であるニボルマブ治療前後で経時的に採取した末梢血単核細胞（PMBC）よりRNAを採取し、TCR（T細胞受容体, T cell receptor）シーケンスを行い、末梢血T細胞の網羅的表現型解析を行った。その結果TCRレパトア解析によるDIやT細胞クローン数の増減が、ICIの奏効を早期に予測するsurrogate markerとなり得ることが示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

今回の研究では、代表的なICIであるニボルマブ投与患者において、TCRレパトア解析によるパラメーターの変化が治療後早期奏効予測マーカーとなり得ることが示された。本研究成果は進行性腎細胞癌に限らず、ICIを利用する複数の癌腫に適応可能である。奏効予測マーカーを明らかにすることで、適切な患者選択が可能となり、大幅な医療費削減にも貢献できると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Peripheral T cell receptor repertoire features predict durable responses to anti-PD-1 inhibitor monotherapy in advanced renal cell carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Kato T, Kiyotani K, Tomiyama E, Koh Y, Matsushita M, Hayashi Y, Nakano K, Ishizuya Y, Wang C, Hatano K, Kawashima A, Ujike T, Fujita K, Nonomura N, Uemura M.
  • 雑誌名: OncoImmunology 巻: 10 号: 1 ページ: 1862948-1862948
  • DOI: 10.1080/2162402x.2020.1862948
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Potential Mechanism of Anticancer Immune Response Coincident With Immune-related Adverse Events in Patients With Renal Cell Carcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Kato T, Tomiyama E, Koh Y, Matsushita M, Hayashi Y, Nakano K, Ishizuya YU, Wang C, Hatano K, Kawashima A, Ujike T, Kawasaki K, Morii E, Gotoh K, Eguchi H, Kiyotani K, Fujita K, Nonomura N, Uemura M.
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 40 号: 9 ページ: 4875-4883
  • DOI: 10.21873/anticanres.14490
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 進行性腎細胞癌における免疫チェックポイント阻害剤早期奏効予測のための血液バイオマーカーの開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 加藤大悟、冨山栄輔、洪陽子、松下慎、中野剛佑、林裕次郎、波多野浩士、河嶋厚成、氏家剛、藤田和利、清谷一馬、植村元秀、野々村祝夫
  • 学会等名: 第23回日本免疫治療学会
• [学会発表] Elucidation of early predictive biomarker in urological cancer patients with immune checkpoint inhibitors using T cell receptor sequencing (2020)
  • 著者名/発表者名: 加藤大悟、冨山栄輔、洪陽子、松下慎、中野剛佑、林裕次郎、波多野浩士、河嶋厚成、氏家剛、藤田和利、清谷一馬、植村元秀、野々村祝夫
  • 学会等名: 第24回日本がん免疫学会総会
• [学会発表] T cell receptor sequencing predict early response for immune-check point inhibitors in urological cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Taigo Kato, Eisuke Tomiyama, Yoko Koh, Makoto Matsusita, Yujiro Hayashi, Kosuke Nakano, Yu Ishizuya, Cong Wang, Koji Hatano, Atsunari Kawashima, Takeshi Ujike, Kazutoshi Fujita, Kazuma Kiyotani, Motohide Uemura, Norio Nonomura
  • 学会等名: 第79回日本癌学会
• [学会発表] Elucidation of early predictive biomarker in urological cancer patients with immune checkpoint inhibitors using T cell receptor sequencing (2020)
  • 著者名/発表者名: Taigo Kato, Kazuma Kiyotani, Eisuke Tomiyama, Yoko Koh, Makoto Matsusita, Yujiro Hayashi, Kosuke Nakano, Yu Ishizuya, Cong Wang, Koji Hatano, Atsunari Kawashima, Takeshi Ujike, Kazutoshi Fujita, Motohide Uemura, Norio Nonomura
  • 学会等名: 第58回日本癌治療学会
• [学会発表] T細胞受容体レパトア解析を用いた免疫チェックポイント阻害剤早期奏効予測バイオマーカーの探索 (2020)
  • 著者名/発表者名: 加藤大悟、冨山栄輔、洪陽子、松下慎、中野剛佑、林裕次郎、波多野浩士、河嶋厚成、氏家剛、藤田和利、清谷一馬、植村元秀、野々村祝夫
  • 学会等名: 第108回日本泌尿器科学会総会
• [学会発表] Identification of early predictive biomarker for immune checkpoint inhibitors by T cell receptor repertoire analysis in advanced kidney cancer patients (2020)
  • 著者名/発表者名: Taigo Kato, Kazuma Kiyotani, Eisuke Tomiyama, Yoko Koh, Makoto Matsusita, Yujiro Hayashi, Kosuke Nakano, Yu Ishizuya, Cong Wang, Koji Hatano, Atsunari Kawashima, Takeshi Ujike, Kazutoshi Fujita, Motohide Uemura, Norio Nonomura
  • 学会等名: American Urological Association Annual Conference 2020
  • 国際学会