新規発がん超早期関連因子OCMを基軸とした尿路上皮癌発症機構の解明

• 研究課題/領域番号: 18K09146
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分56030:泌尿器科学関連
• 研究機関: 大阪市立大学
• 研究代表者: 魏 民 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 准教授 (70336783)
• 研究分担者: 加藤 実 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 講師 (30711684)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: Oncomodulin / Urothelial carcinoma / 膀胱癌 / 尿路上皮がん / 浸潤能 / 膀胱発がん / 3次元培養 / OCMホモ欠損ラット / 膀胱がん

研究成果の概要

in vitroおよびin vivo試験系を用いて新規膀胱発がん関連因子であるOncomodulin (以下、OCM)の機能解析を行った結果、OCMは尿路上皮発がんにおいて細胞増殖能、遊走能および浸潤能を制御する多彩な機能を有する分子であることが明らかになった。また、その作用機序にカルシウムシグナル伝達経路の活性化が関与することが示唆された。加えて、新規作製したOCMホモ欠損ラットを用いた膀胱発がん試験で、OCMは膀胱発がんに関与することを示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ヒトにおける尿路上皮癌は再発率が高く、根治は極めて困難である。そのため、発がん分子機序を解明し、尿路上皮癌の発症を予防することは喫緊の課題である。OCMは尿路上皮癌の中で、最も発生頻度が高い膀胱癌において、発がん過程の超早期から腫瘍にかけて継続して発現が増加する分子であることから、本研究で得られたOCMを基軸とした尿路上皮癌発症機序に関する研究成果が、尿路上皮癌の超早期診断および発症予防に向けた基盤的な研究成果を提供できると確信している。

研究成果

• [雑誌論文] Cell proliferation of rat bladder urothelium induced by nicotine is suppressed by the NADPH oxidase inhibitor, apocynin (2021)
  • 著者名/発表者名: Suzuki S, Cohen SM, Arnold LL, Pennington KL, Gi M, Kato H, Naiki T, Naiki-Ito A, Wanibuchi H, Takahashi S.
  • 雑誌名: Toxicology Letters 巻: 336 ページ: 32-38
  • DOI: 10.1016/j.toxlet.2020.11.005
  • NAID: 120007181781
  • URL: https://ocu-omu.repo.nii.ac.jp/records/2020538
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cache Domain Containing 1 Is a Novel Marker of Non-Alcoholic Steatohepatitis-Associated Hepatocarcinogenesis (2021)
  • 著者名/発表者名: Kakehashi Anna、Chariyakornkul Arpamas、Suzuki Shugo、Khuanphram Napaporn、Tatsumi Kumiko、Yamano Shotaro、Fujioka Masaki、Gi Min、Wongpoomchai Rawiwan、Wanibuchi Hideki
  • 雑誌名: Cancers 巻: 13 号: 6 ページ: 1216-1216
  • DOI: 10.3390/cancers13061216
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Comprehensive analysis of DNA adducts (DNA adductome analysis) in the liver of rats treated with 1,4-dioxane (2020)
  • 著者名/発表者名: TOTSUKA Yukari、MAESAKO Yuya、ONO Hanako、NAGAI Momoko、KATO Mamoru、GI Min、WANIBUCHI Hideki、FUKUSHIMA Shoji、SHIIZAKI Kazuhiro、NAKAGAMA Hitoshi
  • 雑誌名: Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｊａｐａｎ Ａｃａｄｅｍｙ． Ｓｅｒ． Ｂ： Ｐｈｙｓｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ 巻: 96 号: 5 ページ: 180-187
  • DOI: 10.2183/pjab.96.015
  • NAID: 130007841511
  • ISSN: 0386-2208, 1349-2896
  • 年月日: 2020-05-11
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Role of γ-H2AX as a biomarker for detection of bladder carcinogens in F344 rats (2020)
  • 著者名/発表者名: Suzuki S, Gi M, Toyoda T, Kato H, Naiki-Ito A, Kakehashi A, Ogawa K, Takahashi S, Wanibuchi H.
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ 巻: 33 号: 4 ページ: 279-285
  • DOI: 10.1293/tox.2020-0038
  • NAID: 130007931389
  • ISSN: 0914-9198, 1881-915X
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dimethylarsinic acid (DMA) enhanced lung carcinogenesis via histone H3K9 modification in a transplacental mouse model (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujioka, M., Suzuki, S., Gi, M., Kakehashi, A., Oishi, Y., Okuno, T., Yukimatsu, N., Wanibuchi, H.
  • 雑誌名: Arch Toxicol 巻: 94 号: 3 ページ: 927-937
  • DOI: 10.1007/s00204-020-02665-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Accumulation of 8-hydroxydeoxyguanosine, L-arginine and Glucose Metabolites by Liver Tumor Cells Are the Important Characteristic Features of Metabolic Syndrome and Non-Alcoholic Steatohepatitis-Associated Hepatocarcinogenesis (2020)
  • 著者名/発表者名: Kakehashi Anna、Suzuki Shugo、Ishii Naomi、Okuno Takahiro、Kuwae Yuko、Fujioka Masaki、Gi Min、Stefanov Vasily、Wanibuchi Hideki
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 21 号: 20 ページ: 7746-7746
  • DOI: 10.3390/ijms21207746
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Myeloid-derived Suppressor Cells Are Essential Partners for Immune Checkpoint Inhibitors in the Treatment of Cisplatin-Resistant Bladder Cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Yuji Takeyama, Minoru Kato, Satoshi Tamada, Yukari Azuma, Yasuomi Shimizu, Taro Iguchi, Takeshi Yamasaki, Min Gi, Hideki Wanibuchi, Tatsuya Nakatani
  • 雑誌名: Cancer Letters 巻: 479 ページ: 89-99
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2020.03.013
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Promotion effects of acetoaceto-o-toluidide on N-butyl-N-(4-hydroxybutyl)nitrosamine-induced bladder carcinogenesis in rats (2019)
  • 著者名/発表者名: Yukimatsu, N., Gi, M., Okuno, T., Fujioka, M., Suzuki, S., Kakehashi, A., Yanagiba, Y., Suda, M., Koda, S., Nakatani, T., Wanibuchi, H
  • 雑誌名: Arch Toxicol 巻: 93 号: 12 ページ: 3617-3631
  • DOI: 10.1007/s00204-019-02605-4
  • NAID: 120006900913
  • URL: https://ocu-omu.repo.nii.ac.jp/records/2019682
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Quantitative analysis of mutagenicity and carcinogenicity of 2-amino-3-methylimidazo[4,5-f]quinoline in F344 gpt delta transgenic rats (2019)
  • 著者名/発表者名: Gi M, Fujioka M, Totsuka Y, Matsumoto M, Masumura K, Kakehashi A, Yamaguchi T, Fukushima S, Wanibuchi H
  • 雑誌名: Mutagenesis 巻: 34 号: 3 ページ: 279-287
  • DOI: 10.1093/mutage/gez015
  • NAID: 120006866798
  • URL: https://ocu-omu.repo.nii.ac.jp/records/2020106
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Acetoaceto-o-Toluidide Enhances Cellular Proliferative Activity in the Urinary Bladder of Rats (2019)
  • 著者名/発表者名: Okuno Takahiro、Gi Min、Fujioka Masaki、Yukimatu Nao、Kakehashi Anna、Takeuchi Akito、Endo Ginji、Endo Yoko、Wanibuchi Hideki
  • 雑誌名: Toxicological Sciences 巻: - 号: 2 ページ: 456-464
  • DOI: 10.1093/toxsci/kfz051
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A chronic toxicity study of diphenylarsinic acid in the drinking water of C57BL/6J mice for 52 weeks (2019)
  • 著者名/発表者名: Takashi YAMAGUCHI, Min GI, Masaki FUJIOKA, Yoshiyuki TAGO, Anna KAKEHASHI, Hideki WANIBUCHI
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ 巻: 32 号: 3 ページ: 127-134
  • DOI: 10.1293/tox.2018-0067
  • NAID: 130007682165
  • ISSN: 0914-9198, 1881-915X
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Long-term administration of excess zinc impairs learning and memory in aged mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshida K, Gi M, Fujioka M, Teramoto I, Wanibuchi H.
  • 雑誌名: Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ 巻: 44 号: 10 ページ: 681-691
  • DOI: 10.2131/jts.44.681
  • NAID: 130007723827
  • ISSN: 0388-1350, 1880-3989
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chronic Dietary Toxicity and Carcinogenicity Studies of Dammar Resin in F344 Rats (2018)
  • 著者名/発表者名: Gi Min、Fujioka Masaki、Yamano Shotaro、Kakehashi Anna、Oishi Yuji、Okuno Takahiro、Yukimatsu Nao、Yamaguchi Takashi、Tago Yoshiyuki、Kitano Mistuaki、Hayashi Shim-mo、Wanibuchi Hideki
  • 雑誌名: Archives of Toxicology 巻: 92 号: 12 ページ: 3565-3583
  • DOI: 10.1007/s00204-018-2316-7
  • NAID: 120006776859
  • URL: https://ocu-omu.repo.nii.ac.jp/records/2019647
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] In vivo positive mutagenicity of 1,4-dioxane and quantitative analysis of its mutagenicity and carcinogenicity in rats (2018)
  • 著者名/発表者名: Gi Min、Fujioka Masaki、Kakehashi Anna、Okuno Takahiro、Masumura Kenichi、Nohmi Takehiko、Matsumoto Michiharu、Omori Masako、Wanibuchi Hideki、Fukushima Shoji
  • 雑誌名: Archives of Toxicology 巻: 92 号: 10 ページ: 3207-3221
  • DOI: 10.1007/s00204-018-2282-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] mTOR activation in liver tumors is associated with metabolic syndrome and non-alcoholic steatohepatitis in both mouse models and humans (2018)
  • 著者名/発表者名: Okuno, T., Kakehashi, A., Ishii, N., Fujioka, M., Gi, M., and Wanibuchi, H.
  • 雑誌名: Cancers (Basel) 巻: 10 号: 12 ページ: 465-465
  • DOI: 10.3390/cancers10120465
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 化審法に有用な新規化学物質の肝発がん性評価スキームの創出 (2021)
  • 著者名/発表者名: 魏民、鈴木周五、藤岡正喜、梯アンナ、鰐渕英機
  • 学会等名: 第37回日本毒性病理学会総会及び学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] マウス肝発がんにおける新規マーカーとしてcanopy homolog 2の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 梯アンナ、鈴木周五、藤岡正喜、魏民、鰐渕英機
  • 学会等名: 第37回日本毒性病理学会総会及び学術集会
• [学会発表] NADPH oxidase阻害剤apocyninによるニコチン誘発ラット膀胱増殖性病変抑制効果 (2021)
  • 著者名/発表者名: 鈴木周五、加藤寛之、内木綾、魏民、鰐渕英機、高橋智
  • 学会等名: 第37回日本毒性病理学会総会及び学術集会
• [学会発表] 芳香族アミンacetoaceto-o-toluidideのラット膀胱発がん性とその機序解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 魏民、鈴木周五、行松直、梯アンナ、鰐渕英機
  • 学会等名: 第93回日本産業衛生学会
• [学会発表] ラットにおけるacetoaceto-o-toluidideの膀胱発がん促進作用 (2020)
  • 著者名/発表者名: 魏民、行松直、鈴木周五、梯アンナ、鰐渕英機
  • 学会等名: 第47回日本毒性学会学術年会
• [学会発表] 有機ヒ素化合物ジメチルアルシン酸(DMA)はマウス経胎盤ばく露によりヒストンH3K9修飾を介した肺発がんを促進する (2020)
  • 著者名/発表者名: 藤岡正喜、鈴木周五、魏民、梯アンナ、大石裕司、鰐渕英機
  • 学会等名: 2020年度文部科学省新学術領域研究学術研究支援基盤形成【先端モデル動物支援プラットフォーム】若手支援技術講習会
• [学会発表] 職業曝露による発生の要因解明と予防研究への展開 (2020)
  • 著者名/発表者名: 鰐渕英機、魏民
  • 学会等名: 第27回がん予防学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] ラット膀胱尿路上皮のニコチンによる増殖はNADPH oxidase阻害剤apocyninにより抑制される (2020)
  • 著者名/発表者名: 鈴木周五、加藤寛之、内木綾、魏民、鰐渕英機、高橋智
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 有機ヒ素化合物の経胎盤ばく露によるマウス肺発がんにおけるヒストンH3K9メチル化異常の関与 (2020)
  • 著者名/発表者名: 魏民、鈴木周五、梯アンナ、松江泰佑、鰐渕英機
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] NASH肝発がんにおける特異的候補分子および新規マーカーとしてCACHD1の役割 (2020)
  • 著者名/発表者名: 梯アンナ、鈴木周五、魏民、鰐渕英機
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] In vivo発がん物質短・中期検出法の開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 鰐渕英機、魏民
  • 学会等名: 第46回日本毒性学会学術年会
• [学会発表] ジフェニルアルシン酸の胎仔期ばく露におけるマウス肝発がん性の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 魏民、藤岡正喜、大石裕司、鈴木周五、梯アンナ、山口貴嗣、鰐渕英機．
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 機能性食品の安全性評価 (2019)
  • 著者名/発表者名: 魏民、鰐渕英機
  • 学会等名: 日本食品化学学会第35回食品化学シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Novel in vivo Bioassays for Prediction of Chemical Carcinogenicity (2019)
  • 著者名/発表者名: Min Gi
  • 学会等名: 第3回中国薬学会毒性病理専門学術検討会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] BBN誘発マウス膀胱がんモデルにおけるAcetazolamideの予防効果の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 魏民、藤岡正喜、行松直、奥野高裕、山口貴嗣、梯アンナ、鰐渕英機
  • 学会等名: 第35回日本毒性病理学会総会及び学術集会