遺伝および環境要因を考慮した尿路上皮癌における新たな分子基盤の構築

• 研究課題/領域番号: 18K09158
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分56030:泌尿器科学関連
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 小島 崇宏 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (40626892)
• 研究分担者: 西山 博之 筑波大学, 医学医療系, 教授 (20324642) ; 河原 貴史 筑波大学, 医学医療系, 講師 (50758919)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 尿路上皮癌 / 遺伝子変異 / 遺伝要因 / 環境要因 / ctDNA / SNP / cfDNA / 膀胱癌 / 体細胞変異 / 分子基盤 / 変異 / 一塩基多型

研究成果の概要

尿路上皮癌患者におけるTP53 codon72および喫煙と体細胞変異との関連を検討した。Arg/ArgおよびArg/Proを持つ筋層非浸潤性膀胱癌患者においてFGFR3の頻度が有意に高かった。また、Arg/Argを持つ患者ではPIK3CAの頻度が有意に高く、Pro/Proアレルを持つ患者ではRAS変異の頻度が有意に高いことを見出した。筋層浸潤癌では筋層非浸潤癌と同様にArg/ArgおよびArg/Proを持つ患者においてFGFR3の変異頻度が高い傾向を認めた。遺伝的な要因が腫瘍の分子生物学的な発癌機序に影響を与えていることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

がんの発生や進展は、遺伝子変異が蓄積することにより起こるとされているが、特定の遺伝子に変異が起こる機序については明らかになっていない。本研究では、患者の持つTP53の遺伝子多型であるTP53 codon72のアレル型が、特定の体細胞遺伝子変異に関わることを明らかにした。遺伝子プロファイルに基づいて個々の患者の最適な治療選択を行う場合には、がん細胞自身の遺伝子変異の解析に加えて、患者の遺伝的な素因も考慮して行うことが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Bladder preservation therapy in combination with atezolizumab and radiation therapy for invasive bladder cancer (BPT-ART) ? A study protocol for an open-label, phase II, multicenter study (2021)
  • 著者名/発表者名: Sekino Yuta、Ishikawa Hitoshi、Kimura Tomokazu、Kojima Takahiro、Maruo Kazushi、Azuma Haruhito、Yoshida Ken、Kageyama Yukio、Ushijima Hiroki、Tsuzuki Toyonori、Sakurai Hideyuki、Nishiyama Hiroyuki
  • 雑誌名: Contemporary Clinical Trials Communications 巻: 21 ページ: 100724-100724
  • DOI: 10.1016/j.conctc.2021.100724
  • NAID: 120007186936
  • 査読あり
• [雑誌論文] Risk stratification for the prognosis of patients with chemoresistant urothelial cancer treated with pembrolizumab (2020)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi T,Ito K,Kojima T,Kato M,Kanda S,Hatakeyama S,Matsui Y,Matsushita Y,Naito S,Shiga M,Miyake M,Muro Y,Nakanishi S,Kato Y,Shibuya T,Hayashi T,Yasumoto H,Yoshida T,Uemura M,Taoka R,Kamiyama M,Ogawa O,Kitamura H,Nishiyama H,the Japan Urological Oncology Group
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 112 号: 2 ページ: 760-773
  • DOI: 10.1111/cas.14762
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bladder preservation therapy for muscle invasive bladder cancer: the past, present and future (2020)
  • 著者名/発表者名: Kimura Tomokazu、Ishikawa Hitoshi、Kojima Takahiro、Kandori Shuya、Kawahara Takashi、Sekino Yuta、Sakurai Hideyuki、Nishiyama Hiroyuki
  • 雑誌名: Japanese Journal of Clinical Oncology 巻: 50 号: 10 ページ: 1097-1107
  • DOI: 10.1093/jjco/hyaa155
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of cytoreductive nephrectomy in patients with primary metastatic renal cell carcinoma receiving systemic tyrosine kinase inhibitor therapy: A multicenter retrospective study (2020)
  • 著者名/発表者名: Hatakeyama Shingo、Naito Sei、Numakura Kazuyuki、Kato Renpei、Koguchi Tomoyuki、Kojima Takahiro、Kawasaki Yoshihide、Kandori Shuya、Kawamura Sadafumi、Tsushima Eiki、Nishiyama Hiroyuki、Ito Akihiro、Kojima Yoshiyuki、Habuchi Tomonori、Obara Wataru、Tsuchiya Norihiko、Ohyama Chikara
  • 雑誌名: International Journal of Urology 巻: 28 号: 4 ページ: 369-375
  • DOI: 10.1111/iju.14466
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prognostic significance of non-urothelial carcinoma of bladder: analysis of nationwide hospital-based cancer registry data in Japan (2020)
  • 著者名/発表者名: Nagumo Yoshiyuki、Kawai Koji、Kojima Takahiro、Shiga Masanobu、Kojo Kosuke、Tanaka Ken、Kandori Shuya、Kimura Tomokazu、Kawahara Takashi、Okuyama Ayako、Higashi Takahiro、Nishiyama Hiroyuki
  • 雑誌名: Japanese Journal of Clinical Oncology 巻: 50 号: 9 ページ: 1068-1075
  • DOI: 10.1093/jjco/hyaa072
  • 査読あり
• [雑誌論文] Significance of the timing of ureteral ligation on prognosis during radical nephroureterectomy for upper urinary tract urothelial cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Inokuchi Junichi、Kuroiwa Kentaro、Nishiyama Hiroyuki、Kojima Takahiro、et al.
  • 雑誌名: International Journal of Urology 巻: 28 号: 2 ページ: 208-214
  • DOI: 10.1111/iju.14435
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic impact of non‐urothelial carcinoma of the upper urinary tract: Analysis of hospital‐based cancer registry data in Japan (2020)
  • 著者名/発表者名: Nagumo Yoshiyuki、Kawai Koji、Kojima Takahiro、Shiga Masanobu、Kojo Kosuke、Tanaka Ken、Kandori Shuya、Kimura Tomokazu、Kawahara Takashi、Okuyama Ayako、Higashi Takahiro、Nishiyama Hiroyuki
  • 雑誌名: International Journal of Urology 巻: 28 号: 1 ページ: 54-60
  • DOI: 10.1111/iju.14393
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recent malignant testicular tumor trend in Japan, a country with an aging population: a large-scale study of 2012?2015 hospital-based cancer registry data (2020)
  • 著者名/発表者名: Kojo Kosuke、Kawai Koji、Kawahara Takashi、Kimura Tomokazu、Kandori Shuya、Nagumo Yoshiyuki、Nitta Satoshi、Kojima Takahiro、Okuyama Ayako、Higashi Takahiro、Nishiyama Hiroyuki
  • 雑誌名: Japanese Journal of Clinical Oncology 巻: 50 号: 10 ページ: 1201-1208
  • DOI: 10.1093/jjco/hyaa110
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of neoadjuvant chemotherapy on health-related quality of life in patients with muscle-invasive bladder cancer: results from JCOG0209, a randomized phase III study (2020)
  • 著者名/発表者名: Kitamura Hiroshi、Hinotsu Shiro、Tsukamoto Taiji、Shibata Taro、Mizusawa Junki、Kobayashi Takashi、Miyake Makito、Nishiyama Naotaka、Kojima Takahiro、Nishiyama Hiroyuki、Urologic Oncology Study Group of the Japan Clinical Oncology Group
  • 雑誌名: Japanese Journal of Clinical Oncology 巻: 50 号: 12 ページ: 1464-1469
  • DOI: 10.1093/jjco/hyaa123
  • 査読あり
• [雑誌論文] TP53 codon 72 polymorphism is associated with FGFR3 and RAS mutation in non-muscle-invasive bladder cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawahara Takashi、Kojima Takahiro、Kandori Shuya、Kurobe Masahiro、Yoshino Takayuki、Kimura Tomokazu、Nagumo Yoshiyuki、Ishituka Ryutaro、Mitsuzuka Koji、Narita Shintaro、Kobayashi Takashi、Matsui Yoshiyuki、Ogawa Osamu、Sugimoto Mikio、Miyazaki Jun、Nishiyama Hiroyuki
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 14 号: 8 ページ: 220173-220173
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0220173
  • NAID: 120007133062
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Determination of Circulating tumor DNA alterations in advanced urothelial carcinoma patients treated with pembrolizumab and clinical implications (2020)
  • 著者名/発表者名: Kozaburo Tanuma, Takahiro Kojima, Masanobu Shiga, Shuya Kandori, Tomokazu Kimura, Takashi Kawahara, Hiromitsu Negoro and Hiroyuki Nishiyama
  • 学会等名: 第79回日本癌学会
• [学会発表] Germline TP53 codon72 is associated with FGFR3 and RAS mutation and FGF signals in bladder cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: 河原貴史、小島崇宏、木村友和、河合弘二、西山博之
  • 学会等名: 第77回日本癌学会