ヒト胚体外細胞系譜への運命決定機構に関する研究

• 研究課題/領域番号: 18K09216
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分56040:産婦人科学関連
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 岡江 寛明 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (10582695)
• 研究分担者: 有馬 隆博 東北大学, 医学系研究科, 教授 (80253532)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: ヒト胎盤 / 胎盤トロフォブラスト幹（TS)細胞 / エピジェネティクス / ダイレクトリプログラミング / 胎盤トロフォブラスト幹（TS）細胞

研究成果の概要

哺乳類の受精卵は、卵割を経て内部細胞塊（ICM）と栄養外胚葉（TE）からなる胚盤胞を形成する。マウスでは、TE系譜への運命決定因子が多数同定されているが、ヒト着床前胚における運命決定機構についてはよく分かっていない。本研究では、ヒトTE系譜への運命決定に関わる因子を同定するため、未分化なヒト栄養膜幹細胞（TS細胞）で高発現する転写因子を同定し、体細胞もしくはES/iPS細胞に導入した。その結果、ES/iPS細胞にGATA2、GATA3もしくはTFAP2Aの導入することで、人工TS細胞（iTS細胞）を誘導することに成功した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ヒトiTS細胞の誘導に有効であったGATA2、GATA3、TFAP2Aは、マウスの胎盤発生においても重要な役割を担うことが報告されている。一方、CDX2やEOMESを用いてヒトiTS細胞を誘導することはできない。よって、TE系譜への運命決定機構は、ヒトとマウスの間で一部保存されていることが明らかとなった。ヒト着床前胚における細胞運命決定機構の理解は、不妊や流産の原因の解明や、安全な生殖補助医療の提供などに役立つと期待される。

研究成果

• [国際共同研究] CBI Toulouse/Universite de Nantes(フランス)
• [国際共同研究] McGill University/University of Western Ontario(カナダ)
• [国際共同研究] University of Kansas Medical Center(米国)
• [国際共同研究] CNRS(フランス)
• [雑誌論文] ASCL2 reciprocally controls key trophoblast lineage decisions during hemochorial placenta development (2021)
  • 著者名/発表者名: Varberg Kaela M.、Iqbal Khursheed、Muto Masanaga、Simon Mikaela E.、Scott Regan L.、Kozai Keisuke、Choudhury Ruhul H.、Aplin John D.、Biswell Rebecca、Gibson Margaret、Okae Hiroaki、Arima Takahiro、Vivian Jay L.、Grundberg Elin、Soares Michael J.
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 118 号: 10
  • DOI: 10.1073/pnas.2016517118
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Naive Human Embryonic Stem Cells Can Give Rise to Cells with a Trophoblast-like Transcriptome and Methylome (2020)
  • 著者名/発表者名: Cinkornpumin Jessica K.、Kwon Sin Young、Guo Yixin、Hossain Ishtiaque、Sirois Jacinthe、Russett Colleen S.、Tseng Hsin-Wei、Okae Hiroaki、Arima Takahiro、Duchaine Thomas F.、Liu Wanlu、Pastor William A.
  • 雑誌名: Stem Cell Reports 巻: 15 号: 1 ページ: 198-213
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2020.06.003
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Histone deacetylase 1 and 2 drive differentiation and fusion of progenitor cells in human placental trophoblasts (2020)
  • 著者名/発表者名: Jaju Bhattad Gargi、Jeyarajah Mariyan J.、McGill Megan G.、Dumeaux Vanessa、Okae Hiroaki、Arima Takahiro、Lajoie Patrick、B?rub? Nathalie G.、Renaud Stephen J.
  • 雑誌名: Cell Death & Disease 巻: 11 号: 5 ページ: 311-327
  • DOI: 10.1038/s41419-020-2500-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Atypical protein kinase C iota (PKCλ/ι) ensures mammalian development by establishing the maternal?fetal exchange interface (2020)
  • 著者名/発表者名: Bhattacharya Bhaswati、Home Pratik、Ganguly Avishek、Ray Soma、Ghosh Ananya、Islam Md. Rashedul、French Valerie、Marsh Courtney、Gunewardena Sumedha、Okae Hiroaki、Arima Takahiro、Paul Soumen
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 117 号: 25 ページ: 14280-14291
  • DOI: 10.1073/pnas.1920201117
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Unique features and emerging in vitro models of human placental development. (2020)
  • 著者名/発表者名: Shun Shibata, Eri H Kobayashi, Norio Kobayashi, Akira Oike, Hiroaki Okae, Takahiro Arima.
  • 雑誌名: Reprod Med Biol . 巻: 12 号: 4 ページ: 301-313
  • DOI: 10.1002/rmb2.12347
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Induction of Human Trophoblast Stem Cells from Somatic Cells and Pluripotent Stem Cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Castel G, Meistermann D, Bretin B, Firmin J, Blin J, Loubersac S, Bruneau A, Chevolleau S, Kilens S, Chariau C, Gaignerie A, Francheteau Q, Kagawa H, Charpentier E, Flippe L, Francois-Campion V, Haider S, Dietrich B, Knofler M, Arima T, Bourdon J, Rivron N, Masson D, Fournier T, Okae H, Freour T, David L
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 33 号: 8 ページ: 108419-108419
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2020.108419
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] G protein subunit β1 is an important mediator of the late stage of endochondral ossification (2020)
  • 著者名/発表者名: Ruengsinpinya Lerdluck、Murakami Tomohiko、Nakamura Eriko、Takahata Yoshifumi、Hata Kenji、Nakaminami Yuri、Okae Hiroaki、Nishimura Riko
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 533 号: 1 ページ: 90-96
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.08.119
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association of four imprinting disorders and ART (2019)
  • 著者名/発表者名: Hattori H, Hiura H, Kitamura A, Miyauchi N, Kobayashi N, Takahashi S, Okae H, Kyono K, Kagami M, Ogata T, Arima T.
  • 雑誌名: Clin Epigenetics 巻: 11 号: 1 ページ: 21-21
  • DOI: 10.1186/s13148-019-0623-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Loss of p57KIP2expression confers resistance to contact inhibition in human androgenetic trophoblast stem cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Sota、Okae Hiroaki、Kobayashi Norio、Kitamura Akane、Kumada Kanako、Yaegashi Nobuo、Arima Takahiro
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 116 号: 52 ページ: 26606-26613
  • DOI: 10.1073/pnas.1916019116
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cutting Edge: G Protein Subunit b 1 Negatively Regulates NLRP3 Inflammasome Activation (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomohiko Murakami, Lerdluck Ruengsinpinya, Eriko Nakamura,Yoshifumi Takahata, Kenji Hata, Hiroaki Okae,Shun’ichiro Taniguchi, Masafumi Takahashi and Riko Nishimura
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 202 号: 7 ページ: 1942-1947
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1801388
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Association of four imprinting disorders and ART. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hattori H, Hiura H, Kitamura A, Miyauchi N, Kobayashi N, Takahashi S, Okae H, Kyono K, Kagami M, Ogata T, Arima T.
  • 雑誌名: Clinical Epigenetics 巻: 11 ページ: 21-21
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lactate dehydrogenase C is required for the protein expression of a sperm-specific isoform of lactate dehydrogenase A (2018)
  • 著者名/発表者名: Dodo Mina、Kitamura Hiroshi、Shima Hiroki、Saigusa Daisuke、Wati Sisca Meida、Ota Nao、Katsuoka Fumiki、Chiba Hatsune、Okae Hiroaki、Arima Takahiro、Igarashi Kazuhiko、Koseki Takeyoshi、Sekine Hiroki、Motohashi Hozumi
  • 雑誌名: The Journal of Biochemistry 巻: 165 号: 4 ページ: 323
  • DOI: 10.1093/jb/mvy108
  • NAID: 40021893390
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Derivation of Human Trophoblast Stem Cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Okae H, Toh H, Sato T, Hiura H, Takahashi S, Shirane K, Kabayama Y, Suyama M, Sasaki H, Arima T.
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 巻: 22 ページ: 50-63
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ヒトES細胞からTS細胞への分化転換を阻害するエピジェネティックバリアの同定 (2021)
  • 著者名/発表者名: 岡江寛明
  • 学会等名: AMED研究開発交流会
  • 招待講演
• [学会発表] Modeling human placental development and disease with stem cells (2021)
  • 著者名/発表者名: 岡江寛明
  • 学会等名: 第9回 東北大学スマート・エイジング学際重点研究センター シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 分化全能性の消失に関わるインプリント遺伝子の同定 (2020)
  • 著者名/発表者名: 岡江寛明、小林記緒、有馬隆博
  • 学会等名: 日本繁殖生物学会第113回大会
  • 招待講演
• [学会発表] Epigenetic restriction of human pluripotency by silencing of the chromosome 19 miRNA cluster (2020)
  • 著者名/発表者名: 岡江寛明
  • 学会等名: 第43回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] 着床前胚に由来する幹細胞を用いた全能性の再構築 (2020)
  • 著者名/発表者名: 岡江寛明
  • 学会等名: 新学術領域研究「全能性プログラム」Webinar
  • 招待講演
• [学会発表] Identification of an epigenetic barrier between human embryonic and trophoblast stem cells (2020)
  • 著者名/発表者名: 岡江寛明
  • 学会等名: 第93回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] ヒトES細胞からTS細胞への運命転換 (2020)
  • 著者名/発表者名: 岡江寛明
  • 学会等名: 新学術領域研究「配偶子インテグリティの構築」「全能性プログラム」合同公開シンポジウム2020
  • 招待講演
• [学会発表] なぜ絨毛癌は稀なのか？ヒト栄養膜幹細胞を用いた胎盤の腫瘍化抑制機構の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 岡江 寛明
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ヒト胚性幹細胞の栄養膜幹細胞への分化転換 (2019)
  • 著者名/発表者名: 小林 記緒
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
  • 国際学会
• [学会発表] ヒト胎盤異常のエピゲノム～全胞状奇胎の細胞特性の解析～ (2019)
  • 著者名/発表者名: 有馬 隆博
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第64回大会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ヒト胎盤幹（TS）細胞の樹立とその細胞特性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 小林記緒、樋浦仁、岡江寛明、有馬隆博
  • 学会等名: 第14回日本生殖発生医学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Derivation of Human Trophoblast Stem Cells from Blastocysts and Villous Cytotrophoblast Cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Okae H. ArimaT.
  • 学会等名: International Symposium on Epigenome 2019
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ヒト胎盤のトロフォブラスト幹細胞の樹立と臨床への応用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 小林記緒、樋浦仁、岡江寛明、有馬隆博
  • 学会等名: 第70回日本産科婦人科学会学術講演会
  • 招待講演
• [学会発表] ARTによるエピジェネティクスの変調 (2018)
  • 著者名/発表者名: 小林記緒、樋浦仁、岡江寛明、有馬隆博
  • 学会等名: 第63回日本生殖医学会学術講演会・総会
  • 招待講演
• [学会発表] Derivation of human trophoblast stem cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Okae H. ArimaT.
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Asia meeting on Stem Cell Crossroads.
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] 加齢によるエピジェネティクス変異 (2019)
  • 著者名/発表者名: 服部裕充、小林記緒、岡江寛明、有馬隆博
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 医学書院
• [図書] プラダー・ウィリ症候群 (2019)
  • 著者名/発表者名: 岡江寛明, 有馬隆博.
  • 総ページ数: 1
  • 出版者: 雑誌診断と治療社
• [図書] プラダー・ウィリ症候群. (2019)
  • 著者名/発表者名: 岡江寛明, 有馬隆博.
  • 総ページ数: 1
  • 出版者: 雑誌診断と治療社
• [図書] ヒト栄養膜幹細胞の樹立. (2018)
  • 著者名/発表者名: 岡江寛明, 有馬隆博.
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 羊土社
• [図書] Therapeutic approaches to imprinting diseases. Epigenetics in Human Disease, (2018)
  • 著者名/発表者名: Hattori H, Hiura H, Kobayashi N, Takahashi S, Okae H, Arima T.
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: Academic Press.