宿主の転写共役因子によるHPV遺伝子発現制御機構の解明と抗HPVペプチド薬の開発

• 研究課題/領域番号: 18K09244
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分56040:産婦人科学関連
• 研究機関: 国立感染症研究所
• 研究代表者: 森 清一郎 国立感染症研究所, 病原体ゲノム解析研究センター, 主任研究官 (80342898)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: パピローマウイルス / 遺伝子発現 / 転写因子 / 転写共役因子 / 子宮頸がん / ペプチド薬

研究成果の概要

細胞の転写因子TEADによる転写調節には転写共役因子が必要である。TEAD1はヒトパピローマウイルス（HPV）の遺伝子発現を活性化するが、それに関わる転写共役因子等の詳細は不明である。本研究により、TEAD共役因子の一つであるVGLL1がHPVの遺伝子発現に必要なことが明らかとなった。子宮頸がん細胞でVGLL1をノックダウンするとHPVの遺伝子発現が低下した。HPVゲノムの転写調節領域（LCR）に複数のTEAD結合配列を特定した。VGLL1は、TEAD1を介してLCRに結合した。これらの結果から、VGLL1/TEAD1の複合体がLCRに結合し、HPV遺伝子の転写を活性化することが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

HPVの遺伝子発現に関わる多くの宿主転写因子が報告されているが、転写共役因子についてはほとんど知られていない。本研究で、転写共役因子VGLL1が、転写因子TEAD1を介してHPVゲノムの転写調節領域に結合し、転写を活性化することが明らかとなった。TEAD1が広範な細胞種で発現しているのに対し、VGLL1は主に上皮細胞で発現していることから、VGLL1はHPVの上皮細胞への指向性に関わる重要な宿主因子と推測される。また、shRNAを用いてVGLL1をノックダウンすると子宮頸がん細胞の増殖が抑制されたことから、VGLL1は子宮頸がん治療の標的分子となり得る。

研究成果

• [雑誌論文] Transcription Factor Homeobox D9 Drives the Malignant Phenotype of HPV18-Positive Cervical Cancer Cells via Binding to the Viral Early Promoter (2021)
  • 著者名/発表者名: Hayashi S, Iwata T, Imagawa R, Sugawara M, Chen G, Tanimoto S, Sugawara Y, Tanaka I, Matsui T, Nishio H, Nakamura M, Katoh Y, Mori S, Kukimoto I, Aoki D.
  • 雑誌名: Cancers (Basel) 巻: 13(18) 号: 18 ページ: 4613-4613
  • DOI: 10.3390/cancers13184613
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Transcriptional Cofactor VGLL1 Drives Transcription of Human Papillomavirus Early Genes via TEAD1 (2020)
  • 著者名/発表者名: Mori S, Takeuchi T, Ishii Y, Kukimoto I.
  • 雑誌名: J Virol 巻: 94 号: 10
  • DOI: 10.1128/jvi.01945-19
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential expression of human papillomavirus 16-, 18-, 52-, and 58-derived transcripts in cervical intraepithelial neoplasia (2020)
  • 著者名/発表者名: Baba S, Taguchi A, Kawata A, Hara K, Eguchi S, Mori M, Adachi K, Mori S, Iwata T, Mitsuhashi A, Maeda D, Komatsu A, Nagamatsu T, Oda K, Kukimoto I, Osuga Y, Fujii T, Kawana K.
  • 雑誌名: Virol J 巻: 17 号: 1 ページ: 32-32
  • DOI: 10.1186/s12985-020-01306-0
  • NAID: 120007089054
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Whole-Genome Analysis of Human Papillomavirus Type 16 Prevalent in Japanese Women with or without Cervical Lesions. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirose Y, Onuki M, Tenjimbayashi Y, Yamaguchi-Naka M, Mori S, Tasaka N, Satoh T, Morisada T, Iwata T, Kiyono T, Mimura T, Sekizawa A, Matsumoto K, Kukimoto I.
  • 雑誌名: Viruses 巻: 11 号: 4 ページ: 350-350
  • DOI: 10.3390/v11040350
  • NAID: 120007133500
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genome-wide association study of cervical cancer suggests a role for ARRDC3 gene in human papillomavirus infection (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi F, Kukimoto I, Li Z, Li S, Li N, Hu Z, Takahashi A, Inoue S, Yokoi S, Chen J, Hang D, Kuroda M, Matsuda F, Mizuno M, Mori S, Wu P, Tanaka N, Matsuo K, Kamatani Y, Kubo M, Ma D, Shi Y.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet. 巻: 28 号: 2 ページ: 341-348
  • DOI: 10.1093/hmg/ddy390
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] TRANSCRIPTIONAL FACTOR TEAD1 AND ITS COFACTOR VGLL1 ARE REQUIRED FOR TRANSCRIPTION OF HPV16 EARLY GENES (2019)
  • 著者名/発表者名: Mori S, Kukimoto I.
  • 学会等名: 第67回日本ウイルス学会学術総会.
• [学会発表] 転写共役因子VGLL1による転写因子TEADを介したヒトパピローマウイルス初期遺伝子の転写 (2018)
  • 著者名/発表者名: 森 清一郎、竹内 隆正、石井 克幸、柊元 巌
  • 学会等名: 第66回日本ウイルス学会学術総会.
• [学会発表] TRANSCRIPTIONAL COFACTOR VGLL1 IS REQUIRED FOR TEAD-MEDIATED TRANSCRIPTION OF HPV EARLY GENES (2018)
  • 著者名/発表者名: Mori S, Takeuchi T, Ishii Y, Kukikmoto I.
  • 学会等名: 30th International Papillomavirus Conference
  • 国際学会