MED12突然変異のない子宮筋腫のサブタイプの同定と特異的なマスター遺伝子の検出

• 研究課題/領域番号: 18K09262
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分56040:産婦人科学関連
• 研究機関: 山口大学
• 研究代表者: 佐藤 俊 山口大学, 大学院医学系研究科, 助教 (10534604)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 子宮筋腫 / MED12突然変異 / 筋腫サブタイプ / MED12変異 / 遺伝子発現 / 発生・進展

研究成果の概要

現在詳細でないMED12(+)筋腫とMED12(-)筋腫における特異性および共通性を明らかにするため，それぞれの筋腫についてmRNA発現データを基に発現変異した遺伝子と遺伝子ネットワーク解析を用いて共発現遺伝子を抽出し，パスウェイ解析を行い，抽出遺伝子が関与するシグナル経路を比較した。 その結果，MED12(+)筋腫では細胞外基質産生，MED12(-)筋腫では血管新生に関連するシグナル経路がそれぞれ活性化されていることが判明した。また，MED12(+)筋腫の発生に関与するSATB2とNRG1は，MED12 (-)筋腫でも高発現しており，いずれの筋腫でも共通して機能している可能性が示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

現在，子宮筋腫の根治には子宮摘出等の外科的手術が必要であり，子宮温存に有効な治療薬が求められている。効果が期待される治療薬の1つにプロゲステロン受容体調節剤があるが，既に実用化されている欧米では効果に個人差が報告されており，この効果の差異に個人が有する筋腫の種類（MED12(+)筋腫あるいはMED12(-)筋腫）が関与する可能性がある。本研究の成果であるMED12(+)筋腫とMED12(-)筋腫の特異性および共通性の知見は，患者の有する筋腫の種類により子宮温存を考慮した適切な治療を提供するための基礎となるので，少子化問題を抱える本邦にとっては社会的にも意義が大きい。

研究成果

• [雑誌論文] Transcription factor C/EBPβ induces genome-wide H3K27ac and upregulates gene expression during decidualization of human endometrial stromal cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Tamura Isao、Maekawa Ryo、Jozaki Kosuke、Ohkawa Yasuyuki、Takagi Haruka、Doi-Tanaka Yumiko、Shirafuta Yuichiro、Mihara Yumiko、Taketani Toshiaki、Sato Shun、Tamura Hiroshi、Sugino Norihiro
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Endocrinology 巻: 520 ページ: 111085-111085
  • DOI: 10.1016/j.mce.2020.111085
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An Integrated Genomic Approach Identifies HOXC8 as an Upstream Regulator in Ovarian Endometrioma (2020)
  • 著者名/発表者名: Yumiko Mihara, Ryo Maekawa, Shun Sato, Natsuko Shimizu, Yumiko Doi-Tanaka, Haruka Takagi, Yuichiro Shirafuta, Masahiro Shinagawa, Isao Tamura, Toshiaki Taketani, Hiroshi Tamura, Takeshi Abe, Yoshiyuki Asai, Norihiro Sugino
  • 雑誌名: The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 巻: 105 号: 12 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1210/clinem/dgaa618
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] FABP7 Regulates Acetyl-CoA Metabolism Through the Interaction with ACLY in the Nucleus of Astrocytes (2020)
  • 著者名/発表者名: Kagawa Y, Umaru BA, Shima H, Ito R, Zama R, Islam A, Kanno S, Yasui A, Sato S, Jozaki K, Shil SK, Miyazaki H, Kobayashi S, Yamamoto Y, Kogo H, Shimamoto-Mitsuyama C, Sugawara A, Sugino N, Kanamori M, Tominaga T, Yoshikawa T, Fukunaga K, Igarashi K, Owada Y
  • 雑誌名: Molecular Neurobiology 巻: 57 号: 12 ページ: 4891-4910
  • DOI: 10.1007/s12035-020-02057-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Identification of aberrantly expressed long non‐coding RNAs in ovarian high‐grade serous carcinoma cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakashima Kengo、Sato Shun、Tamura Isao、Hayashi‐Okada Maki、Tamehisa Tetsuro、Kajimura Takuya、Sueoka Kotaro、Sugino Norihiro
  • 雑誌名: Reproductive Medicine and Biology 巻: 19 号: 3 ページ: 277-285
  • DOI: 10.1002/rmb2.12330
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Wilms tumor 1 regulates lipid accumulation in human endometrial stromal cells during decidualization (2020)
  • 著者名/発表者名: Tamura Isao、Takagi Haruka、Doi-Tanaka Yumiko、Shirafuta Yuichiro、Mihara Yumiko、Shinagawa Masahiro、Maekawa Ryo、Taketani Toshiaki、Sato Shun、Tamura Hiroshi、Sugino Norihiro
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: in press 号: 14 ページ: 4673-4683
  • DOI: 10.1074/jbc.ra120.012841
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Importance of Melatonin in Assisted Reproductive Technology and Ovarian Aging (2020)
  • 著者名/発表者名: Tamura Hiroshi、Jozaki Mai、Tanabe Manabu、Shirafuta Yuichiro、Mihara Yumiko、Shinagawa Masahiro、Tamura Isao、Maekawa Ryo、Sato Shun、Taketani Toshiaki、Takasaki Akihisa、Reiter Russel J.、Sugino Norihiro
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 21 号: 3 ページ: 1135-1135
  • DOI: 10.3390/ijms21031135
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] SATB2 and NGR1: potential upstream regulatory factors in uterine leiomyomas. (2020)
  • 著者名/発表者名: Shun Sato , Ryo Maekawa , Isao Tamura , Yuichiro Shirafuta , Masahiro Shinagawa , Hiromi Asada , Toshiaki Taketani , Hiroshi Tamura , Norihiro Sugino
  • 雑誌名: Journal of assisted reproduction and genetics 巻: 36 号: 11 ページ: 2385-2397
  • DOI: 10.1007/s10815-019-01582-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression of carbonyl reductase 1 inhibits malignant behaviors and epithelial mesenchymal transition by suppressing TGF-β signaling in uterine leiomyosarcoma cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Kajimura Takuya、Sato Shun、Murakami Akihiro、Hayashi-Okada Maki、Nakashima Kengo、Sueoka Kotaro、Sugino Norihiro
  • 雑誌名: Oncology Letters 巻: 18 ページ: 1503-1512
  • DOI: 10.3892/ol.2019.10429
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Glucose regulates the histone acetylation of gene promoters in decidualizing stromal cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Jozaki Kosuke、Tamura Isao、Takagi Haruka、Shirafuta Yuichiro、Mihara Yumiko、Shinagawa Masahiro、Maekawa Ryo、Taketani Toshiaki、Asada Hiromi、Sato Shun、Tamura Hiroshi、Sugino Norihiro
  • 雑誌名: Reproduction 巻: 157 号: 5 ページ: 457-464
  • DOI: 10.1530/rep-18-0393
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-wide DNA methylation analysis revealed stable DNA methylation status during decidualization in human endometrial stromal cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Maekawa Ryo、Tamura Isao、Shinagawa Masahiro、Mihara Yumiko、Sato Shun、Okada Maki、Taketani Toshiaki、Tamura Hiroshi、Sugino Norihiro
  • 雑誌名: BMC Genomics 巻: 20 号: 1 ページ: 324-324
  • DOI: 10.1186/s12864-019-5695-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aberrant DNA methylation suppresses expression of estrogen receptor 1 (ESR1) in ovarian endometrioma (2019)
  • 著者名/発表者名: Maekawa Ryo、Mihara Yumiko、Sato Shun、Okada Maki、Tamura Isao、Shinagawa Masahiro、Shirafuta Yuichiro、Takagi Haruka、Taketani Toshiaki、Tamura Hiroshi、Sugino Norihiro
  • 雑誌名: Journal of Ovarian Research 巻: 12 号: 1
  • DOI: 10.1186/s13048-019-0489-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] C/EBPβ regulates Vegf gene expression in granulosa cells undergoing luteinization during ovulation in female rats (2019)
  • 著者名/発表者名: Shinagawa Masahiro、Tamura Isao、Maekawa Ryo、Sato Shun、Shirafuta Yuichiro、Mihara Yumiko、Okada - Matsumoto Maki、Taketani Toshiaki、Asada Hiromi、Tamura Hiroshi、Sugino Norihiro
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1038/s41598-018-36566-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The distal upstream region of insulin-like growth factor-binding protein-1 enhances its expression in endometrial stromal cells during decidualization (2018)
  • 著者名/発表者名: Tamura I, Jozaki K, Sato S, Shirafuta Y, Shinagawa M, Maekawa R, Taketani T, Asada H, Tamura H, Sugino N.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 293 号: 14 ページ: 5270-5280
  • DOI: 10.1074/jbc.ra117.000234
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Different DNA methylation profiles between MED12 mutation-positive and -negative uterine leiomyomas. (2020)
  • 著者名/発表者名: Maekawa R, Sato S, Mihara Y, Shinagawa M, Tamura I, Taketani T, Takagi H, Tanaka Y, Shirafuta Y, Shimizu N, Tamura H, Sugino N.
  • 学会等名: 第72回日本産科婦人科学会学術講演会
• [学会発表] SATB2 および NRG1 の子宮筋腫の発生・進展における上流の制御因子としての役割 (2020)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 俊・前川 亮・田村 功・白蓋雄一郎・品川征大・竹谷俊明・田村博史・杉野法広
  • 学会等名: 第24回日本生殖内分泌学会学術集会
• [学会発表] DNAメチル化を基盤とした病態解明とバイオマーカーの開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐藤俊、前川亮、杉野法広
  • 学会等名: 第29回日本内分泌学会臨床内分泌代謝Update
  • 招待講演
• [学会発表] Identification of specific long non-coding RNA (lncRNA) in ovarian high grade serous carcinoma (HGSC) (2019)
  • 著者名/発表者名: NAKASHIMA Kengo, SATO Shun, HAYASHI-OKADA Maki, KAJIMURA Takuya, TAKETANI Toshiaki, SUEOKA Kotaro, SUGINO Norihiro
  • 学会等名: 第71回日本産科婦人科学会学術講演会
• [学会発表] SATB2およびNRG1遺伝子の子宮筋腫の発生・進展における上流の制御因子としての役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐藤俊、前川亮、田村功、白蓋雄一郎、品川征大、浅田裕美、竹谷俊明、田村博史、杉野法広
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 子宮筋腫の発生・進展におけるSATB2およびNRG1遺伝子の関与 (2018)
  • 著者名/発表者名: 前川亮、佐藤俊、田村功、品川征大、三原由実子、高木遥香、土井結美子、松本真紀、竹谷俊明、田村博史、杉野法広
  • 学会等名: 第28回臨床内分泌Update
• [学会発表] HOXC8の卵巣チョコレート嚢腫における発症・伸展への関与 (2018)
  • 著者名/発表者名: 前川亮、佐藤俊、三原由美子、品川征大、田村功、高木遥香、竹谷俊明、松本真紀、田村博史、杉野法広
  • 学会等名: 第12回エピジェネティクス研究会
• [図書] Biomarker of uterine fibroids. Uterine fibroids and adenomyosis, edited by Sugino N. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sato Shun, Sugino Norihiro.
  • 総ページ数: 17
  • 出版者: Springer co. Ltd.
  • ISBN: 9789811071669
• [産業財産権] 子宮平滑筋における腫瘍の診断マーカー (2018)
  • 発明者名: 佐藤俊 , 杉野法広
  • 権利者名: 国立大学法人山口大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2018
  • 取得年月日: 2019