BRCA1遺伝子ミスセンスバリアントのライブラリー作成とがんゲノム医療への応用

• 研究課題/領域番号: 18K09270
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分56040:産婦人科学関連
• 研究機関: 東北医科薬科大学
• 研究代表者: 下平 秀樹 東北医科薬科大学, 医学部, 教授 (70373214)
• 研究分担者: 工藤 千枝子 東北医科薬科大学, 医学部, 助教 (70816420)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2019年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2018年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: BRCA1 / バリアント / PARP阻害薬 / がんゲノム医療 / PRAP阻害薬 / 機能評価 / BRCA / 卵巣癌 / 乳癌

研究成果の概要

遺伝性乳癌卵巣癌症候群（HBOC）の原因遺伝子であるBRCA遺伝子に変異を有する卵巣癌、乳癌に対して、ポリADPリボースポリメラーゼ（PARP）阻害薬の有効性が示された。また、PARP阻害薬のコンパニオン診断あるいはがん遺伝子パネル検査としてBRCA遺伝子が解析されるようになった。しかし、BRCA遺伝子のミスセンスバリアントはその臨床的意義を判断することは困難な場合が多い。本研究ではBRCA1遺伝子に関して既報のミスセンスバリアントのライブラリーを作成し、細胞株を用いた感受性試験のデータベースを構築する。

研究成果の学術的意義や社会的意義

2018年より本邦において開始されたがんゲノム医療においては、エキスパートパネルにより、検出されたバリアントの臨床的意義を検討し有効な薬剤を探索することが求められている。しかしその際に最も参照されている世界的なデータベースであるClinVarにおいて、明確に病的意義が記載されたバリアントはごく一部である。したがって、細胞株などを用いたモデル系においてバリアントの機能や薬剤感受性への影響を解析することは、エキスパートパネルにおける判断の根拠となるデータを増やすことになり、広く医療現場に貢献できる情報といえる。

研究成果

• [雑誌論文] Clinical questions and good practice statements of clinical practice guidelines for management of kidney injury during anticancer drug therapy 2022 (2023)
  • 著者名/発表者名: Yanagita Motoko、Muto Satoru、Nishiyama Hiroyuki、et al.
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Nephrology 巻: 28 号: 2 ページ: 85-122
  • DOI: 10.1007/s10157-023-02415-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Chapter 3: Management of kidney injury caused by cancer drug therapy, from clinical practice guidelines for the management of kidney injury during anticancer drug therapy 2022 (2023)
  • 著者名/発表者名: Ando Yuichi、Nishiyama Hiroyuki、Shimodaira Hideki、et al.
  • 雑誌名: International Journal of Clinical Oncology 巻: 28 号: 10 ページ: 1315-1332
  • DOI: 10.1007/s10147-023-02382-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Phase II study of biweekly cetuximab plus mFOLFOX6 or mFOLFIRI as second-line treatment for metastatic colorectal cancer and exploratory analysis of associations between DNA methylation status and the efficacy of the anti-EGFR antibody: T-CORE1201 (2023)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Shin、Ouchi Kota、Sakamoto Yasuhiro、et al.
  • 雑誌名: Journal of Gastrointestinal Oncology 巻: 14 号: 2 ページ: 676-691
  • DOI: 10.21037/jgo-22-862
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 抗がん薬による腎障害：病態と対策 (2022)
  • 著者名/発表者名: 下平秀樹
  • 雑誌名: 腎と透析 巻: 92 ページ: 599-603
• [雑誌論文] Cisplatin Plus Capecitabine After Adjuvant S-1 in Metastatic Gastric Cancer: A Phase II T-CORE1102 Trial (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshioka T, Takahashi M, Sakamoto Y, Okita A, Fukui T, Murakawa Y, Shindo Y, Imai H, Ohori H, Shirota H, Chiba N, Sasahara YI, Nomura T, Fukushima N, Yamaguchi T, Shimodaira H, Ishioka C.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 126 号: 4 ページ: 2009-20015
  • DOI: 10.21873/anticanres.15680
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Japanese Society for Cancer of the Colon and Rectum (JSCCR) guidelines 2020 for the Clinical Practice of Hereditary Colorectal Cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Tomita Naohiroら著者23名. Kazuo Tamura 18番目の著者
  • 雑誌名: International Journal of Clinical Oncology 巻: 26 号: 8 ページ: 1353-1419
  • DOI: 10.1007/s10147-021-01881-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Phase II Study of the Reuse of Trastuzumab with Docetaxel beyond Progression after First-Line Treatment in Second-Line Treatment for Unresectable, Metastatic Gastric Cancer (T-CORE1203). (2021)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M, Sakamoto Y, Otsuka K, Kanbe M, Ohori H, Shindo Y, Honda H, Saijo K, Ouchi K, Murakawa Y, Takahashi H, Kawai S, Tanaka Y, Yamaguchi T, Shimodaira H, Yoshioka T, Ishioka C.
  • 雑誌名: Tohoku J Exp Med. 巻: 254 号: 1 ページ: 49-55
  • DOI: 10.1620/tjem.254.49
  • NAID: 130008045451
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phase II study of trifluridine/tipiracil (TAS-102) therapy in elderly patients with colorectal cancer (T-CORE1401): geriatric assessment tools and plasma drug concentrations as possible predictive biomarkers. (2021)
  • 著者名/発表者名: 2.Takahashi M，Sakamoto Y，Ohori H，Tsuji Y，Kuroki M，Kato S，Otsuka K，Komine K，Takahashi M，Takahashi S，Shirota H，Ouchi K，Takahashi Y，Imai H，Shibata H，Yoshioka T，Tanaka M，Yamaguchi H，Yamaguchi T，Shimodaira H，Ishioka C.
  • 雑誌名: Cancer Chemotherapy and Pharmacology 巻: 88 号: 3 ページ: 393-402
  • DOI: 10.1007/s00280-021-04277-3
  • NAID: 120007169385
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 特集 がん領域診療ガイドラインのアップデート 「大腸がん」 (2021)
  • 著者名/発表者名: 下平秀樹
  • 雑誌名: 腫瘍内科 巻: 28 ページ: 617-621
• [雑誌論文] がんの転移再発予防 (2020)
  • 著者名/発表者名: 下平秀樹、工藤千枝子
  • 雑誌名: 産科と婦人科 巻: 増刊号 ページ: 200-202
• [雑誌論文] Patient perceptions of curability and physician-reported disclosures of incurability in Japanese patients with unresectable/recurrent cancer: a cross-sectional survey. (2018)
  • 著者名/発表者名: Oishi T, Sato K, Morita T, Mack JW, Shimodaira H, Takahashi M, Takahashi S, Inoue A, Murakawa Y, Kawahara M, Ishioka C, Miyashita M.
  • 雑誌名: Jpn J Clin Oncol. 巻: 48 号: 10 ページ: 913-919
  • DOI: 10.1093/jjco/hyy112
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intermittent Withdrawal of Oxaliplatin for Alleviating Neurotoxicity during Oxaliplatin-Based Chemotherapy for Japanese Patients with Inoperable or Metastatic Colorectal Cancer: A Phase 2 Multicenter Study (2018)
  • 著者名/発表者名: Kato S, Imai H, Gamoh M, Takahata T, Ohori H, Yasuda K, Niitani T, Murakawa Y, Amagai K, Isobe H, Shindo Y, Kuroki M, Sakamoto Y, Shimodaira H, Yoshioka T, Ishioka C.
  • 雑誌名: The Tohoku Journal of Experimental Medicine 巻: 245 号: 1 ページ: 21-28
  • DOI: 10.1620/tjem.245.21
  • NAID: 130006733224
  • ISSN: 0040-8727, 1349-3329
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] コンパニオン診断にて検出されたBRCA1病的バリアントの家系員検査を実施した2家系 (2023)
  • 著者名/発表者名: 下平秀樹、工藤千枝子、安田勝洋
  • 学会等名: 東北家族性腫瘍研究会
• [学会発表] がん薬物療法における最近の進歩 (2023)
  • 著者名/発表者名: 下平秀樹
  • 学会等名: 東北医科薬科大学同窓会 第39回生涯学習研修会
  • 招待講演
• [学会発表] がん薬物療法における最近の進歩 (2023)
  • 著者名/発表者名: 下平秀樹
  • 学会等名: 竹田総合病院 がん医療に関する研修会
  • 招待講演
• [学会発表] がん薬物療法における最近の進歩と課題 (2023)
  • 著者名/発表者名: 下平秀樹
  • 学会等名: 鶴岡市立荘内病院研修会
  • 招待講演
• [学会発表] Lynch症候群関連癌におけるがん薬物療法の進歩と今後の展望 (2022)
  • 著者名/発表者名: 下平秀樹、工藤千枝子、安田勝洋、小峰啓吾
  • 学会等名: 第28回日本遺伝性腫瘍学会
  • 招待講演
• [学会発表] 原発不明癌に対しがん薬物療法を行ったPeutz-Jeghers症候群の一例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 下平秀樹, 工藤千枝子, 安田勝洋, 小峰啓吾, 髙橋雅信, 石岡千加史
  • 学会等名: 第28回日本遺伝性腫瘍学会
• [学会発表] 多臓器癌に対するNAC ―食道癌など－ (2021)
  • 著者名/発表者名: 下平秀樹
  • 学会等名: 第62回日本婦人科学会学術講演会
  • 招待講演
• [学会発表] Interpreting variants of uncertain significance in hereditary cancer genes in cancer genome era. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shimodaira H.
  • 学会等名: 第17回日本臨床腫瘍学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 既治療の切除不能進行胃癌を対象としたnab-PTXとRAM併用療法における第II相試験の最終解析結果 (2018)
  • 著者名/発表者名: 高島淳生、坂東英明、下平秀樹、他
  • 学会等名: 第16回日本臨床腫瘍学会学術集会
• [図書] 遺伝性腫瘍専門医テキストブック (2022)
  • 著者名/発表者名: 一般社団法人 日本遺伝性腫瘍学会
  • 総ページ数: 168
  • 出版者: へるす出版
  • ISBN: 9784867190432
• [図書] 遺伝性腫瘍ケーススタディー100 (2022)
  • 著者名/発表者名: 一般社団法人 日本遺伝性腫瘍学会
  • 総ページ数: 216
  • 出版者: へるす出版
  • ISBN: 9784867190425
• [図書] 新臨床腫瘍学 がん薬物療法専門医のために 改訂第6版 「遺伝性腫瘍」日本臨床腫瘍学会編 (2021)
  • 著者名/発表者名: 日本臨床腫瘍学会, （分担執筆）下平秀樹
  • 総ページ数: 757
  • 出版者: 南江堂
  • ISBN: 9784524227396
• [図書] 高齢者がん治療 エビデンス＆プラクティス「食道がん」 (2021)
  • 著者名/発表者名: 滝口裕一、礒部 威、津端由佳里 （分担執筆）下平秀樹
  • 総ページ数: 233
  • 出版者: 南江堂
  • ISBN: 9784524228218
• [図書] 遺伝性腫瘍学入門 遺伝性腫瘍の基礎知識 「免疫チェックポイント阻害薬」 (2021)
  • 著者名/発表者名: （分担執筆）下平秀樹
  • 総ページ数: 392
  • 出版者: メディカルドウ
  • ISBN: 9784909508164
• [図書] 遺伝性大腸癌診療ガイドライン 2020年版 (2020)
  • 著者名/発表者名: 大腸癌研究会編 （作成委員；下平秀樹）
  • 総ページ数: 152
  • 出版者: 金原出版
  • ISBN: 9784307204156
• [備考] 東北医科薬科大学医学部 腫瘍内科学
  • URL: https://www.tohoku-mpu.ac.jp/medicine/lab/oncology/