子宮頸癌進展におけるPD-L1の役割とPD-L1発現亢進の制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 18K09278
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分56040:産婦人科学関連
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 董 培新 北海道大学, 医学研究院, 特任助教 (50602504)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 子宮頸癌 / PD-L1 / microRNA / miRNA / Endometrial cancer

研究成果の概要

免疫チェックポイント分子PD-L1の活性化は、癌細胞に対する免疫細胞の攻撃力を弱め、癌細胞悪性形質の獲得にも寄与する。本研究では、頸癌細胞の悪性形質の獲得におけるPD-L1の役割とmiRNA-18aよるPD-L1高発現の調節機構をより正確に解明した。結果、PD-L1遺伝子は癌促進因子として働き、頸癌細胞の悪性形質を著しく促進し、更に癌促進的miR-18aの発現増加は、PD-L1の高発現を引き起こすが明らかとなった。今後PD-L1を用いた頸癌治療戦略の構築に大きく貢献していると考えられる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

近年若い世代の子宮頸癌（頸癌）発生率が急増し、20～30歳代においては、婦人科悪性腫瘍の中で最も頻度の高い癌である。頸癌転移の制御は未だ満足できる状況ではなく、患者の死亡の最大の原因となる。頸癌の進展に関わる分子基盤は十分には理解されておらず、依然として有望な創薬標的分子の同定は急務である。本研究でPD-L1遺伝子は頸癌細胞の悪性形質を促進する作用があることが判明した。今後PD-L1を用いた新規頸癌治療法の開発は、頸癌に対する新しい治療戦略の構築に有効である可能性を示している。

研究成果

• [国際共同研究] University of Tennessee(東ティモール)
• [国際共同研究] Sun Yat-sen University Cancer Center(中国)
• [国際共同研究] University of Tennessee(米国)
• [国際共同研究] Sun Yat-sen University Cancer Center(中国)
• [国際共同研究] University of Tennessee(米国)
• [国際共同研究] Sun Yat-sen University Cancer Center(中国)
• [雑誌論文] Critical Roles of PIWIL1 in Human Tumors: Expression, Functions, Mechanisms, and Potential Clinical Implications (2021)
  • 著者名/発表者名: Dong Peixin、Xiong Ying、Konno Yosuke、Ihira Kei、Xu Daozhi、Kobayashi Noriko、Yue Junming、Watari Hidemichi
  • 雑誌名: Frontiers in Cell and Developmental Biology 巻: 9 ページ: 425-436
  • DOI: 10.3389/fcell.2021.656993
  • NAID: 120006980025
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Expression, Functions and Mechanisms of Circular RNAs in Gynecological Cancers (2020)
  • 著者名/発表者名: Dong Peixin、Xu Daozhi、Xiong Ying、Yue Junming、Ihira Kei、Konno Yosuke、Watari Hidemichi
  • 雑誌名: Cancers 巻: 12 号: 6 ページ: 1472-1472
  • DOI: 10.3390/cancers12061472
  • NAID: 120006849869
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Zinc regulates primary ovarian tumor growth and metastasis through the epithelial to mesenchymal transition (2020)
  • 著者名/発表者名: Zhang Ruitao、Zhao Guannan、Shi Huirong、Zhao Xinxin、Wang Baojin、Dong Peixin、Watari Hidemichi、Pfeffer Lawrence M.、Yue Junming
  • 雑誌名: Free Radical Biology and Medicine 巻: 160 ページ: 775-783
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2020.09.010
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] PD-L1 Is a Tumor Suppressor in Aggressive Endometrial Cancer Cells and Its Expression Is Regulated by miR-216a and lncRNA MEG3 (2020)
  • 著者名/発表者名: Xu Daozhi、Dong Peixin、Xiong Ying、Chen Rui、Konno Yosuke、Ihira Kei、Yue Junming、Watari Hidemichi
  • 雑誌名: Frontiers in Cell and Developmental Biology 巻: 8 ページ: 598205-598221
  • DOI: 10.3389/fcell.2020.598205
  • NAID: 120006940619
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] MicroRNA-361-Mediated Inhibition of HSP90 Expression and EMT in Cervical Cancer Is Counteracted by Oncogenic lncRNA NEAT1 (2020)
  • 著者名/発表者名: Xu Daozhi、Dong Peixin、Xiong Ying、Yue Junming、Konno Yosuke、Ihira Kei、Kobayashi Noriko、Todo Yukiharu、Watari Hidemichi
  • 雑誌名: Cells 巻: 9 号: 3 ページ: 632-632
  • DOI: 10.3390/cells9030632
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Long noncoding RNA NEAT1 drives aggressive endometrial cancer progression via miR-361-regulated networks involving STAT3 and tumor microenvironment-related genes (2019)
  • 著者名/発表者名: Dong Peixin、Xiong Ying、Yue Junming、Xu Daozhi、Ihira Kei、Konno Yosuke、Kobayashi Noriko、Todo Yukiharu、Watari Hidemichi
  • 雑誌名: Journal of Experimental & Clinical Cancer Research 巻: 38 号: 1 ページ: 295-310
  • DOI: 10.1186/s13046-019-1306-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Ovarian Primary and Metastatic Tumors Suppressed by Survivin Knockout or a Novel Survivin Inhibitor (2019)
  • 著者名/発表者名: Zhao Guannan、Wang Qinghui、Wu Zhongzhi、Tian Xinchun、Yan Huan、Wang Baojin、Dong Peixin、Watari Hidemichi、Pfeffer Lawrence M.、Guo Yuqi、Li Wei、Yue Junming
  • 雑誌名: Molecular Cancer Therapeutics 巻: 18 号: 12 ページ: 2233-2245
  • DOI: 10.1158/1535-7163.mct-19-0118
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] L1CAM Predicts Adverse Outcomes in Patients with Endometrial Cancer Undergoing Full Lymphadenectomy and Adjuvant Chemotherapy (2019)
  • 著者名/発表者名: Asano Hiroshi、Hatanaka Kanako C.、Matsuoka Ryosuke、Dong Peixin、Mitamura Takashi、Konno Yosuke、Kato Tatsuya、Kobayashi Noriko、Ihira Kei、Nozaki Ayako、Oku Akira、Matsuno Yoshihiro、Hatanaka Yutaka、Watari Hidemichi
  • 雑誌名: Annals of Surgical Oncology 巻: ― 号: 7 ページ: 2159-2168
  • DOI: 10.1245/s10434-019-08103-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MicroRNA-361: A Multifaceted Player Regulating Tumor Aggressiveness and Tumor Microenvironment Formation (2019)
  • 著者名/発表者名: Xu Daozhi、Dong Peixin、Xiong Ying、Yue Junming、Ihira Kei、Konno Yosuke、Kobayashi Noriko、Todo Yukiharu、Watari Hidemichi
  • 雑誌名: Cancers 巻: 11 号: 8 ページ: 1130-1130
  • DOI: 10.3390/cancers11081130
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] B7H3 As a Promoter of Metastasis and Promising Therapeutic Target (2018)
  • 著者名/発表者名: Dong Peixin、Xiong Ying、Yue Junming、Hanley Sharon J. B.、Watari Hidemichi
  • 雑誌名: Frontiers in Oncology 巻: 8 ページ: 264-268
  • DOI: 10.3389/fonc.2018.00264
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Long Non-coding RNA NEAT1: A Novel Target for Diagnosis and Therapy in Human Tumors (2018)
  • 著者名/発表者名: Dong Peixin、Xiong Ying、Yue Junming、Hanley Sharon J. B.、Kobayashi Noriko、Todo Yukiharu、Watari Hidemichi
  • 雑誌名: Frontiers in Genetics 巻: 9 ページ: 471-451
  • DOI: 10.3389/fgene.2018.00471
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Lentiviral vector mediated-ASAP1 expression promotes epithelial to mesenchymal transition in ovarian cancer cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Zhang Tao、Zhao Guannan、Yang Chuanhe、Dong Peixin、Watari Hidemichi、Zeng Lin、Pfeffer Lawrence、Yue Junming
  • 雑誌名: Oncology Letters 巻: 15 ページ: 4432-4438
  • DOI: 10.3892/ol.2018.7834
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Comparison of human papillomavirus genotyping and cytology triage, COMPACT Study: Design, methods and baseline results in 14 642 women (2018)
  • 著者名/発表者名: Aoyama-Kikawa Satomi、Fujita Hiromasa、Hanley Sharon J.B.、Kasamo Mitsunori、Kikuchi Kokichi、Torigoe Toshihiko、Matsuno Yoshihiro、Tamakoshi Akiko、Sasaki Takayuki、Matsuura Motoki、Kato Yasuhito、Dong Peixin、Watari Hidemichi、Saito Tsuyoshi、Sengoku Kazuo、Sakuragi Noriaki
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 109 号: 6 ページ: 2003-2012
  • DOI: 10.1111/cas.13608
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] miR-34a, miR-424 and miR-513 inhibit MMSET expression to repress endometrial cancer cell invasion and sphere formation (2018)
  • 著者名/発表者名: Dong Peixin、Xiong Ying、Yue Junming、Hanley Sharon J.B.、Watari Hidemichi
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 号: 33 ページ: 23253-23263
  • DOI: 10.18632/oncotarget.25298
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Control of PD-L1 expression by miR-140/142/340/383 and oncogenic activation of the OCT4?miR-18a pathway in cervical cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Dong Peixin、Xiong Ying、Yu Jiehai、Chen Lin、Tao Tang、Yi Song、Hanley Sharon J. B.、Yue Junming、Watari Hidemichi、Sakuragi Noriaki
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 37 号: 39 ページ: 5257-5268
  • DOI: 10.1038/s41388-018-0347-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] miR-203 inhibits ovarian tumor metastasis by targeting BIRC5 and attenuating the TGFβ pathway (2018)
  • 著者名/発表者名: Wang Baojin、Li Xia、Zhao Guannan、Yan Huan、Dong Peixin、Watari Hidemichi、Sims Michelle、Li Wei、Pfeffer Lawrence M、Guo Yuqi、Yue Junming
  • 雑誌名: Journal of Experimental & Clinical Cancer Research 巻: 37 号: 1 ページ: 235-240
  • DOI: 10.1186/s13046-018-0906-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] MicroRNA-361 directly targets HSP90 to repress EMT and invasion in cervical cancer cell (2020)
  • 著者名/発表者名: Daozhi Xu, Peixin Dong, Kei Ihira, Yosuke Konno and Hidemichi Watari
  • 学会等名: 第72回日本産科婦人科学会学術講演会
• [学会発表] Long non-coding RNA NEAT1 drives aggressive endometrial cancer progression via sponging microRNA-361 (2020)
  • 著者名/発表者名: Peixin Dong, Daozhi Xu, Kei Ihira, Yosuke Konno and Hidemichi Watari
  • 学会等名: 第72回日本産科婦人科学会学術講演会
• [学会発表] LncRNA NEAT1-mediated miR-361 downregulation contributes to EMT and sphere formation of cervical cancer cells via increasing HSP90 expression (2020)
  • 著者名/発表者名: Peixin Dong, Daozhi Xu, Kei Ihira, Yosuke Konno and Hidemichi Watari
  • 学会等名: The 2020 xDigital Annual Global Meeting of the International Gynecologic Cancer Society
  • 国際学会
• [学会発表] 子宮頸癌悪性化におけるPD-L1の促進的役割の解明とその発現制御に関する基礎的検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 董 培新
  • 学会等名: 第28回日本癌病態治療研究会
• [学会発表] Control of PD-L1 expression by miR-140/142/340/383 in cervical cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: DONG PEIXIN
  • 学会等名: The 2nd World Conference of Immuno-Oncology-2019
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 高悪性度体がんのジェネティック・エピジェネティック研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 董 培新
  • 学会等名: 総合女性医療システム学分野」記念シンポジウム, 京王プラザホテル札幌(北海道札幌市)
• [学会発表] 高悪性度子宮体癌細胞に対するEZH2特異的阻害剤の抗腫瘍効果とその分子機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 董 培新
  • 学会等名: 第27回日本癌病態治療研究会, ホテルポートプラザ千葉(千葉県千葉市)
• [学会発表] Musashi-2, a novel oncoprotein promoting cervical cancer cell growth and invasion, is negatively regulated by p53-induced miR-143 and miR-107 activation (2018)
  • 著者名/発表者名: Ｄｏｎｇ Ｐｅｉｘｉｎ
  • 学会等名: IGCS 2018, Kyoto (Japan)
  • 国際学会
• [学会発表] Evaluation of partial genotyping with HPV 16/18 for triage of HPV positive cytology negative Japanese women: Baseline results of the COMPACT study (2018)
  • 著者名/発表者名: Aoyama-Kikawa S, Fujita H, Hanley SJB, Kasamo M, Kikuchi K, Torigoe T, Matsuno Y, Tamakoshi A, Sasaki T, Matsuura M, Kato Y, Dong P, Watari H, Saito T, Sengoku K, Sakuragi N
  • 学会等名: The 32nd International Papillomavirus Conference, Sydney (Australia)
  • 国際学会
• [学会発表] Comparison of HPV genotyping and cytology triage, COMPACT-Study: Design, methods and baseline results in 14,642 women (2018)
  • 著者名/発表者名: Aoyama-Kikawa S, Fujita H, Hanley SJB, Kasamo M, Kikuchi K, Torigoe T, Matsuno Y, Tamakoshi A, Sasaki T, Matsuura M, Kato Y, Dong P, Watari H, Saito T, Sengoku K, Sakuragi N
  • 学会等名: The 32nd International Papillomavirus Conference, Sydney (Australia)
  • 国際学会
• [学会発表] miR-137 and miR-34a directly target snail and inhibit EMT, invasion and sphere-forming ability of ovarian cancer cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Dong Peixin
  • 学会等名: The 12th World Congress of Regenerative Medicine & Stem Cell-2018, Xian (China)
  • 国際学会 / 招待講演
• [備考] https://researchmap.jp/2853
• [備考] https://www.hokudai.ac.jp/