| 研究課題/領域番号 |
18K09284
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分56040:産婦人科学関連
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
藤田 知子 東京大学, 医学部附属病院, 特任研究員 (60375441)
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| 研究分担者 |
廣田 泰 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (40598653)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2019-03-31
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| 研究課題ステータス |
中途終了 (2018年度)
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| 配分額 *注記 |
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
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| キーワード | Hif2α / 子宮特異的 / ノックアウトマウス / 妊娠 / 着床障害 / 不妊 / 子宮内膜間質細胞 / 着床 / 胚の浸潤 / 脱落膜細胞 / 子宮内膜上皮 / モデルマウス |
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| 研究実績の概要 |
子宮特異的Hif2αノックアウトマウス（Hif2α-cKOマウス）は不妊であり、その原因として、着床直後での子宮内膜に胚盤胞が浸潤しないことが、組織学的解析から予測された。また、子宮内膜上皮特異的ノックアウトマウス(Hif2α-eKO)と子宮内膜間質特異的ノックアウトマウス(Hif2α-sKO)をそれぞれ作成したところ、Hif2α-eKOは通常に妊娠したものの、Hif2α-sKOは、Hif2α-cKOと同様に不妊であり、着床直後の異常による不妊であることが明らかになった。さらに、電子顕微鏡を用いて、着床直後の子宮内膜上皮と間質の境界を観察したところ、コントロールマウスでは、上皮と間質細胞の境界に間隙が生じ、そこに胚盤胞の外側に存在する栄養膜細胞が浸潤しているのが見られたが、Hif2α-cKOマウスでは、その間隙がなく、間質細胞と上皮細胞が強固に密着していた。そこで、その異常にかかわる子宮内膜間質における遺伝子を見出すために、着床直後の胚と直接接する、子宮内膜間質細胞をレーザーマイクロダイセクションにて回収し、内膜間質細胞のRNA発現について網羅的解析とqPCRを行った。その結果、Loxとmmp15がHif2α-cKOマウスで有意に低下していた。これらの遺伝子は、すでに他の組織でHif2αのターゲット遺伝子として同定されており、その機能から子宮内膜間質細胞と上皮細胞の間に存在する基底膜の構造を緩めるのではないかと推測された。また、VEGFとADMの発現もHif2α-cKOマウスで有意に低下していた。Hif2α-cKOマウスの胚は、AKTシグナルが低下し、アポトーシスが誘導されていた。Hif2αのターゲットとして報告されているこれらのVEGFとADMは、AKTシグナルを活性化させるリガンドでもあるため、間質細胞からのシグナルとして作用している可能性が考えられた。
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