子宮体部漿液性癌の治療抵抗性を克服する新規治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 18K09287
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分56040:産婦人科学関連
• 研究機関: 岩手医科大学
• 研究代表者: 馬場 長 岩手医科大学, 医学部, 教授 (60508240)
• 研究分担者: 村上 隆介 京都大学, 医学研究科, 特定病院助教 (40782363) ; 万代 昌紀 京都大学, 医学研究科, 教授 (80283597) ; Brown John 京都大学, 医学研究科, 講師 (90583188)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 子宮体癌 / 漿液性癌 / 治療抵抗性 / 動物モデル / マウスモデル / MDSC / プラチナ耐性 / 子宮体部漿液性癌 / 化学療法抵抗性 / 抗腫瘍免疫逃避

研究成果の概要

子宮体癌の1割を占める子宮体部漿液性癌（SEC）は好転移性で治療抵抗例も多い。本研究ではSECの網羅的遺伝子解析を通してMyc活性がSECの悪性性格を司り、その下流因子が治療標的となりうる可能性を見出した。さらにヒト臨床検体においてSECでは抗腫瘍免疫逃避機構が亢進していたことから、正常免疫下のマウスSECモデルを作成した。このモデルを用いてがん・宿主間で抗腫瘍免疫逃避機構の探索を行い、伝達シグナルとして腫瘍細胞からのCCL7分泌が重要な因子となることを見出した。これらの成果を英語論文として投稿すると共に、これまでの成果を発展させ、がん・宿主間シグナルに働きかける治療法の探索を開始した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

現在までに有効な治療法の無いSECについてはドライバー遺伝子や治療候補薬剤を同定したという報告もあるが、再現性を示す報告や免疫健常生体内での有効性を示す報告は見られない。我々はこれまで国内外の研究者の協力を得て多コホート・多細胞株での検討を重ねmyc/STAT1がSECの多様な治療抵抗性を司り、予後不良因子となることを明らかにしてきた。これまでの課題を基にSECの免疫健常マウスモデルを作成し、対照モデルとの比較でSECの抗腫瘍免疫逃避機構の一端を明らかにした。この成果は今後のSEC研究への発展に留まらず、女性の健康を蝕む他癌腫にも応用できる可能性が高く、本研究の学術的独自性は高いと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Immunosuppressive tumor microenvironment in Uterine Serous Carcinoma via CCL7 signal with myeloid-derived suppressor cells. (2022)
  • 著者名/発表者名: Mise Y, Hamanishi J, Daikoku T, Takamatsu S, Miyamoto T, Taki M, Yamanoi K, Yamaguchi K, Ukita M, Horikawa N, Abiko K, Murakami R, Furutake Y, Hosoe Y, Terakawa J, Kagabu M, Sugai T, Osakabe M, Fujiwara H, Matsumura N, Mandai M, Baba T.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: na 号: 7 ページ: 647-658
  • DOI: 10.1093/carcin/bgac032
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] B7-H3 Suppresses Antitumor Immunity via the CCL2-CCR2-M2 Macrophage Axis and Contributes to Ovarian Cancer Progression (2022)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto T, Murakami R, Hamanishi J, Tanigaki K, Hosoe Y, Mise N, Takamatsu S, Mise Y, Ukita M, Taki M, Yamanoi K, Horikawa N, Abiko K, Yamaguchi K, Baba T, Matsumura N, Mandai M.
  • 雑誌名: Cancer Immunol Res . 巻: 10 号: 1 ページ: 56-69
  • DOI: 10.1158/2326-6066.cir-21-0407
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PDK2 leads to cisplatin resistance through suppression of mitochondrial function in ovarian clear cell carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Kitamura S, Yamaguchi K, Murakami R, Furutake Y, Higasa K, Abiko K, Hamanishi J, Baba T, Matsumura N, Mandai M.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 112 号: 11 ページ: 4627-4640
  • DOI: 10.1111/cas.15125
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Combination of gene set signatures correlates with response to nivolumab in platinum-resistant ovarian cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Murakami R, Hamanishi J, Brown JB, Abiko K, Yamanoi K, Taki M, Hosoe Y, Yamaguchi K, Baba T, Matsumura N, Konishi I, Mandai M.
  • 雑誌名: Sci Rep . 巻: 11 号: 1 ページ: 11427-11427
  • DOI: 10.1038/s41598-021-91012-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Tumor Immune Microenvironment during Epithelial-Mesenchymal Transition. (2021)
  • 著者名/発表者名: Taki M, Abiko K, Ukita M, Murakami R, Yamanoi K, Yamaguchi K, Hamanishi J, Baba T, Matsumura N, Mandai M.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 巻: - 号: 17 ページ: 4459-4459
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-20-4459
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Microcystic, Elongated and Fragmented Pattern Invasion Can Adversely Influence Preoperative Staging for Low-grade Endometrial Carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Kuwahara R, Kido A, Yajima R, Nishio N, Nakao K, Kurata Y, Tanaka S, Minamiguchi S, Baba T, Mandai M, Togashi K.
  • 雑誌名: Magnetic Resonance in Medical Sciences 巻: 20 号: 1 ページ: 20-27
  • DOI: 10.2463/mrms.mp.2019-0153
  • NAID: 130007993618
  • ISSN: 1347-3182, 1880-2206
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical relevance of endometrial polyps diagnosed by hysteroscopy in 613 infertile women: a retrospective, single-center, cohort study (2020)
  • 著者名/発表者名: Onoue Hiroki、Baba Tsukasa、Koiwa Kanako、Kon Michiko、Ikeda Maki、Kumagai Jin
  • 雑誌名: Obstetrics & Gynecology International Journal 巻: 11 号: 3 ページ: 137-141
  • DOI: 10.15406/ogij.2020.11.00500
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Treatment outcomes of intrauterine insemination and pregnancy prognosis factors: a retrospective single-center cohort study (2020)
  • 著者名/発表者名: Onoue Hiroki、Baba Tsukasa、Koiwa Kanako、Kon Michiko、Tsuchiya Shigeichiro、Satoh Chie
  • 雑誌名: International Journal of Family & Community Medicine 巻: 4 号: 3 ページ: 78-81
  • DOI: 10.15406/ijfcm.2020.04.00189
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] UGT1A1 polymorphism has a prognostic effect in patients with stage IB or II uterine cervical cancer and one or no metastatic pelvic nodes receiving irinotecan chemotherapy: a retrospective study (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka Hideki、Murakami Ryusuke、Abiko Kaoru、Yamaguchi Ken、Horie Akihito、Hamanishi Junzo、Baba Tsukasa、Mandai Masaki
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 20 号: 1 ページ: 729-729
  • DOI: 10.1186/s12885-020-07225-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Targeting Dormant Ovarian Cancer Cells In Vitro and in an In Vivo Mouse Model of Platinum Resistance (2020)
  • 著者名/発表者名: Huang Zhiqing、Kondoh Eiji、Visco Zachary R.、Baba Tsukasa、Matsumura Noriomi、Dolan Emma、Whitaker Regina S.、Konishi Ikuo、Fujii Shingo、Berchuck Andrew、Murphy Susan K.
  • 雑誌名: Molecular Cancer Therapeutics 巻: 20 号: 1 ページ: 85-95
  • DOI: 10.1158/1535-7163.mct-20-0119
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Genome?wide analysis of microRNA to evaluate prognostic markers in isolated cancer glands and surrounding stroma in high?grade serous ovarian carcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Sato Chie、Osakabe Mitsumasa、Nagasawa Takayuki、Suzuki Hiromu?、Itamochi Hiroaki、Baba Tsukasa、Sugai Tamotsu
  • 雑誌名: Oncology Letters 巻: 20 号: 6 ページ: 1-1
  • DOI: 10.3892/ol.2020.12198
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The efficacy of a third-generation oncolytic herpes simplex viral therapy for an HPV-related uterine cervical cancer model (2020)
  • 著者名/発表者名: Kagabu Masahiro、Yoshino Naoto、Saito Tatsunori、Miura Yuki、Takeshita Ryosuke、Murakami Kazuyuki、Kawamura Hideki、Baba Tsukasa、Sugiyama Toru
  • 雑誌名: International Journal of Clinical Oncology 巻: 26 号: 3 ページ: 591-597
  • DOI: 10.1007/s10147-020-01823-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Anti-VEGF therapy resistance in ovarian cancer is caused by GM-CSF-induced myeloid-derived suppressor cell recruitment. (2020)
  • 著者名/発表者名: Horikawa N, Abiko K, Matsumura N, Baba T, Hamanishi J, Yamaguchi K, Murakami R, Taki M, Ukita M, Hosoe Y, Koshiyama M, Konishi I, Mandai M.
  • 雑誌名: Br J Cancer. 巻: 122(1) 号: 6 ページ: 778-788
  • DOI: 10.1038/s41416-019-0725-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hysteroscopic morphological pattern reflects histological grade of endometrial cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto T, Abiko K, Murakami R, Furutake Y, Baba T, Horie A, Hamanishi J, Mandai M.
  • 雑誌名: J Obstet Gynaecol Res. 巻: 45(8) 号: 8 ページ: 1479-1487
  • DOI: 10.1111/jog.13998
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tumor characteristics and outcome of uterine carcinosarcoma in women aged 80 years. (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsuo K, Ross MS, Yunokawa M, Shida M,Mikami M,et al.
  • 雑誌名: Surg Oncol 巻: 29 ページ: 25-32
  • DOI: 10.1016/j.suronc.2019.02.002
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Phosphorylation of STAT1 Serine 727 Enhances Platinum Resistance in Uterine Serous Carcinoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Zeng X, Baba T, Hamanishi J, Matsumura N, Budiman K, Mise Y, Abiko K, Yamaguchi K, Horikawa N, Huntsman DG, Mulati K, Kitamura S, Taki M, Murakami R, Hosoe Y, Mandai M.
  • 雑誌名: Int J Cancer. 巻: 145(6) 号: 6 ページ: 1635-1647
  • DOI: 10.1002/ijc.32501
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Acquisition of a side population fraction augments malignant phenotype in ovarian cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamanoi K, Baba T, Abiko K, Hamanishi J, Yamaguchi K, Murakami R, Taki M, Hosoe Y, Murphy SK, Konishi I, Mandai M, Matsumura N.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 9(1) 号: 1 ページ: 14215-14215
  • DOI: 10.1038/s41598-019-50794-w
  • NAID: 120006822513
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Immunotherapy for Uterine Cervical Cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kagabu M, Nagasawa T, Fukagawa D, Tomabechi H, Sato S, Shoji T, Baba T. Immunotherapy for Uterine Cervical Cancer.
  • 雑誌名: Healthcare (Basel). 巻: 7(3) 号: 3 ページ: 108-108
  • DOI: 10.3390/healthcare7030108
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Early feasibility surveillance of gynecologic robotic‐assisted surgeries in Japan (2019)
  • 著者名/発表者名: Baba Tsukasa、Mandai Masaki、Nishi Hirotaka、Nishii Osamu、Kitawaki Jo、Sawada Morio、Isaka Keiichi、Fujii Tomoyuki
  • 雑誌名: Journal of Obstetrics and Gynaecology Research 巻: 45 号: 4 ページ: 787-793
  • DOI: 10.1111/jog.13923
  • 査読あり
• [雑誌論文] 漿液性癌のゲノム解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 馬場 長
  • 雑誌名: 婦人科がん（第2版） ―最新の研究動向― 巻: 1138号 ページ: 390-396
• [雑誌論文] 【がん免疫療法の新展開-「知らない」ではすまない今のトレンド】 今日のがん免疫療法をわかりやすく理解するために (2018)
  • 著者名/発表者名: 万代昌紀, 濱西 潤三, 安彦 郁, 馬場 長
  • 雑誌名: 臨床婦人科産科 巻: 72巻6号 ページ: 518-523
• [雑誌論文] 卵巣がんの免疫逃避のメカニズム (2018)
  • 著者名/発表者名: 馬場長、滝真奈
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 269巻4号 ページ: 302-304
• [雑誌論文] VISTA expressed in tumour cells regulates T cell function (2018)
  • 著者名/発表者名: Mulati Kumuluzi、Hamanishi Junzo、Matsumura Noriomi、Chamoto Kenji、Mise Nathan、Abiko Kaoru、Baba Tsukasa、Yamaguchi Ken、Horikawa Naoki、Murakami Ryusuke、Taki Mana、Budiman Kharma、Zeng Xiang、Hosoe Yuko、Azuma Miyuki、Konishi Ikuo、Mandai Masaki
  • 雑誌名: British Journal of Cancer 巻: 120 号: 1 ページ: 115-127
  • DOI: 10.1038/s41416-018-0313-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Characterizing sarcoma dominance pattern in uterine carcinosarcoma: Homologous versus heterologous element (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsuo Koji、Takazawa Yutaka、Ross Malcolm S.、Elishaev Esther、Yunokawa Mayu、Sheridan Todd B.、Bush Stephen H.、Klobocista Merieme M.、Blake Erin A.、Takano Tadao、Baba Tsukasa、Satoh Shinya、Shida Masako、Ikeda Yuji、et al.
  • 雑誌名: Surgical Oncology 巻: 27 号: 3 ページ: 433-440
  • DOI: 10.1016/j.suronc.2018.05.017
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Proposal for a Risk-Based Categorization of Uterine Carcinosarcoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsuo Koji、Takazawa Yutaka、Ross Malcolm S.、Elishaev Esther、Yunokawa Mayu、Sheridan Todd B.、Bush Stephen H.、Klobocista Merieme M.、Blake Erin A.、Takano Tadao、Baba Tsukasa、Satoh Shinya、Shida Masako、Ikeda Yuji、et al.
  • 雑誌名: Annals of Surgical Oncology 巻: 25 号: 12 ページ: 3676-3684
  • DOI: 10.1245/s10434-018-6695-z
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Significance of Lymphovascular Space Invasion by the Sarcomatous Component in Uterine Carcinosarcoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsuo Koji、Takazawa Yutaka、Ross Malcolm S.、Elishaev Esther、Yunokawa Mayu、Sheridan Todd B.、Bush Stephen H.、Klobocista Merieme M.、Blake Erin A.、Takano Tadao、Baba Tsukasa、Satoh Shinya、Shida Masako、Ikeda Yuji、et al.
  • 雑誌名: Annals of Surgical Oncology 巻: 25 号: 9 ページ: 2756-2766
  • DOI: 10.1245/s10434-018-6547-x
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Snail promotes ovarian cancer progression by recruiting myeloid-derived suppressor cells via CXCR2 ligand upregulation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Taki M, Abiko K, Baba T, Hamanishi J, Yamaguchi K, Murakami R, Yamanoi K, Horikawa N, Hosoe Y, Nakamura E, Sugiyama A, Mandai M, Konishi I, Matsumura N.
  • 雑誌名: Nature communications 巻: Apr 27;9(1) 号: 1 ページ: 1685-1685
  • DOI: 10.1038/s41467-018-03966-7
  • NAID: 120006462510
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Significance of venous thromboembolism in women with uterine carcinosarcoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsuo Koji、Ross Malcolm S.、Im Dwight D.、Klobocista Merieme M.、Bush Stephen H.、Johnson Marian S.、Takano Tadao、Blake Erin A.、Ikeda Yuji、Nishimura Masato、Ueda Yutaka、Shida Masako、Hasegawa Kosei、et al.
  • 雑誌名: Gynecologic Oncology 巻: 148 号: 2 ページ: 267-274
  • DOI: 10.1016/j.ygyno.2017.11.036
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Antitumor Effect of Nivolumab on Subsequent Chemotherapy for Platinum‐Resistant Ovarian Cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Inayama Yoshihide、Hamanishi Junzo、Matsumura Noriomi、Murakami Ryusuke、Abiko Kaoru、Yamaguchi Ken、Baba Tsukasa、Horie Katsuyuki、Konishi Ikuo、Mandai Masaki
  • 雑誌名: The Oncologist 巻: 23 号: 11 ページ: 1382-1384
  • DOI: 10.1634/theoncologist.2018-0167
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] What we have learned from gynecological endoscopic surgery for endometrial cancer. (2021)
  • 著者名/発表者名: Baba T.
  • 学会等名: The 21st APAGE Annual Congress (APAGE 2021)
  • 国際学会
• [学会発表] Gynecologic endoscopic treatment during the pandemic: Important considerations. (2021)
  • 著者名/発表者名: Baba T.
  • 学会等名: WISDOM 2021, the FOGSI - AOFOG - SAFOG Virtual Conference.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Minimally invasive gynaecologic surgery– the new normal. (2021)
  • 著者名/発表者名: Baba T.
  • 学会等名: FIGO-AOFOG Global Webinar
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 婦人科腫瘍医の役割とは？：個別化治療を目指して (2018)
  • 著者名/発表者名: 馬場 長
  • 学会等名: 第9回奈良県婦人科腫瘍疾患研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 高リスク子宮体癌、特に漿液性癌に対する新規治療法開発に向けた基礎研究. 第70回日本産科婦人科学会学術講演会シンポジウム婦人科がん治療戦略としての個別化医療の展開～基礎から臨床応用へ (2018)
  • 著者名/発表者名: 馬場 長
  • 学会等名: 第70回日本産科婦人科学会学術講演会
• [学会発表] Clinicopathologic features of ovarian serous borderline tumors with recurrence or extraovarian lesions; a retrospective multi-intuitional study of Japan Clinical Oncology Group (JCOG) (2018)
  • 著者名/発表者名: Baba Tsukasa
  • 学会等名: 17th Biennial Meeting of the International Gynecologic Cancer Society
  • 国際学会
• [学会発表] ESTABLISHMENT OF A MOUSE UTERINE SEROUS CARCINOMA MODEL (2018)
  • 著者名/発表者名: Y. Mise , T. baba, R. murakami , K. abiko, J. hamanishi, N. matsumura , M. masaki
  • 学会等名: 17th Biennial meeting of the International Gynecologic Cancer Society
  • 国際学会
• [学会発表] STAT1のリン酸化制御により子宮内膜漿液腺癌ノプラチナ抵抗性は克服できる (2018)
  • 著者名/発表者名: 曽翔、馬場長、Budiman Kharma、松村謙臣、安彦郁、浜西潤三、三瀬有香、山口健、万代昌紀
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Establishment of an immunocompetent mouse endometrial cancer model of uterine Serous Carcinoma(USC) (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuka Mise,Tsukasa baba, Jyuzo Hamanishi, Kaoru Abiko, Ryusuke Murakami, Xiang, Khama Budiman, Noriomi Matsumura, Masaki Mandai
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会