子宮内膜症のエストロゲン関連受容体による伝達系に基づく新規分子標的治療の基盤確立

• 研究課題/領域番号: 18K09295
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分56040:産婦人科学関連
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 北脇 城 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (00204925)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 子宮内膜症 / エストロゲン関連受容体 / 分子標的治療 / イソフラボン

研究成果の概要

子宮内膜症は、エストロゲン依存性に増殖するが、古典的なERαを介するシグナル伝達経路はむしろ少なく、estrogen-related receptor (ERR)αの代表的共役因子であるPGC-1αを介した伝達経路が存在する。今回の研究では、PGC-1αの共役因子の1つRXRαのアンタゴニストであるHX531が、PGC-1αを阻害し、ERβ、炎症性サイトカインであるIL-6、IL-8、そして抗アポトーシス遺伝子であるsurvivinの上昇を抑制することにより、子宮内膜症細胞の増殖を抑制することが明らかとなった。PGC-1αを介した系は新たな治療戦略確立に有望であることが示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

従来、エストロゲン依存性増殖機構は古典的なERαを介するシグナル伝達経路によってのみ説明されてきたが、本研究では子宮内膜症においてPGC-1αを中心とした新たなエストロゲン依存性増殖機構を示した。
さらにこの系を阻害することによって子宮内膜症の細胞増殖が抑制されることを示した。現在まで子宮内膜症を完治させる治療法はなく、疼痛を緩和させるための内分泌療法が存在するのみであった。本研究成果は新たな治療戦略確立に有望であることが示された。

研究成果

• [雑誌論文] Atherosclerosis-related biomarkers in women with endometriosis: The effects of dienogest and oral contraceptive therapy (2020)
  • 著者名/発表者名: Maeda Eiko、Koshiba Akemi、Mori Taisuke、Ito Fumitake、Kataoka Hisashi、Okimura Hiroyuki、Sugahara Takuya、Tarumi Yosuke、Kusuki Izumi、Khan Khaleque N.、Kitawaki Jo
  • 雑誌名: European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology: X 巻: 7 ページ: 100108-100108
  • DOI: 10.1016/j.eurox.2020.100108
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Synergistic effect of the inhibitors of RAF/MEK and AXL on KRAS-mutated ovarian cancer cells with high AXL expression. (2020)
  • 著者名/発表者名: Umemura S, Sowa Y, Iizumi Y, Kitawaki J, Sakai T.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 111 号: 6 ページ: 2052-2061
  • DOI: 10.1111/cas.14414
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Antitumor effect of XCT790, an ERRα inverse agonist, on ERα-negative endometrial cancer cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kokabu T, Mori T, Matsushima H, Yoriki K, Kataoka H, Tarumi Y, Kitawaki J.
  • 雑誌名: Celler Oncology 巻: 42(2) 号: 2 ページ: 223-235
  • DOI: 10.1007/s13402-019-00423-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Estrogen-related receptor alpha induces epithelial-mesenchymal transition through cancer-stromal interactions in endometrial cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoriki K, Mori T, Kokabu T, Matsushima H, Umemura S, Tarumi Y, Kitawaki J
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9(1) 号: 1 ページ: 6697-6697
  • DOI: 10.1038/s41598-019-43261-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Molecular detection of microbial colonization in cervical mucus of women with and without endometriosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Akiyama K, Nishioka K, Khan KN, Tanaka Y, Mori T, Nakaya T, Kitawaki J.
  • 雑誌名: Am J Reprod Immunol 巻: 82 号: 2
  • DOI: 10.1111/aji.13147
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator 1α-mediated pathway as a possible therapeutic target in endometriosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kataoka H, Mori T, Okimura H, Matsushima H, Ito F, Koshiba A, Tanaka Y, Akiyama K, Maeda E, Sugahara T, Tarumi Y, Kusuki I, Khan KN, Kitawaki J.
  • 雑誌名: Hum Reprod 巻: 34 号: 6 ページ: 1019-1029
  • DOI: 10.1093/humrep/dez067
  • 査読あり
• [雑誌論文] Equilin in conjugated equine estrogen increases monocyte-endothelial adhesion via NF-κB signaling (2019)
  • 著者名/発表者名: Ito F, Mori T, Tarumi Y, Okimura H, Kataoka H, Tanaka Y, Koshiba A, Kitawaki J
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 14 号: 1 ページ: 1-14
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0211462
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Daidzein-rich isoflavone aglycones inhibit cell growth and inflammation in endometriosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Takaoka O, Mori T, Ito F, Okimura H, Kataoka H, Tanaka Y, Koshiba A, Kusuki I, Shigehiro S, Amami T, Kitawaki J
  • 雑誌名: J Steroid Biochem Mol Biol 巻: 181 ページ: 125-132
  • DOI: 10.1016/j.jsbmb.2018.04.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endometrioid carcinoma arising from diaphragmatic endometriosis treated with laparoscopy: A case report (2018)
  • 著者名/発表者名: Okimura H, Tatsumi H, Ito F, Yamashita S, Kokabu T, Kitawaki J
  • 雑誌名: J Obstet Gynaecol Res 巻: 44 号: 5 ページ: 972-977
  • DOI: 10.1111/jog.13595
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dienogest therapy during the early stages of recurrence of endometrioma might be an alternative therapeutic option to avoid repeat surgeries (2018)
  • 著者名/発表者名: Koshiba A, Mori T, Okimura H, Akiyama K, Kataoka H, Takaoka O, Ito F, Matsushima H, Kusuki I, Kitawaki J
  • 雑誌名: J Obstet Gynaecol Res 巻: 44 号: 10 ページ: 1970-1976
  • DOI: 10.1111/jog.13725
  • 査読あり