唾液腺腫瘍自然発生モデルマウスの確立とそのメカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 18K09382
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分56050:耳鼻咽喉科学関連
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 折舘 伸彦 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (90312355)
• 研究分担者: 蓮見 壽史 横浜市立大学, 医学部, 助教 (40749876)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2019年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 唾液腺特異的ノックアウトマウス / 条件特異的遺伝子破壊 / FLCN / 唾液腺特異的ノックアウトマウ / FNIP1 / 唾液腺腫瘍 / Birt-Hogg-Dube症候群 / FLCN遺伝子 / ミトコンドリア / mTOR / TFE3

研究成果の概要

研究代表者は、FLCN、FNIP1&FNIP2遺伝子コンディショナルノックアウトマウス（FLCN f/f 、FNIP1 f/f & FNIP2 f/f）と唾液腺特異的にCreリコンビナーゼを発現するトランスジェニックマウスMMTV-Creを交配し、唾液腺特異的FLCNノックアウトマウスおよび唾液腺特異的FNIP1/FNIP2ノックアウトマウスの作製を行った。対照群として、ヘテロノックアウトマウス(FLCN f/+ Cre + 、FNIP1 f/+ FNIP2 f/+ Cre +)の作製を行った。

研究成果の学術的意義や社会的意義

唾液腺腫瘍は種類が多彩でありながら頻度は高くない。加えて、樹立された細胞株が少なく、疾患モデル動物もないため、腫瘍発生・進展メカニズムの研究に用いる材料が極めて限られ、その解明が進んでいなかった。疾患モデル動物については、例えば大腸癌研究でヒトの家族性大腸腺腫症の疾患モデル動物であるAPCノックアウトマウスが作製され、腫瘍形成メカニズムの解明に多大な貢献があったように、唾液腺腫瘍でも自然発生モデルマウスの確立が望まれていた。本研究で作製された疾患モデルマウスを用いて、唾液腺における遺伝子発現・タンパク質発現を網羅的に解析することが可能となり，腫瘍形成メカニズムを解明する端緒とすることができた。

研究成果

• [雑誌論文] Multicentre, retrospective study of the efficacy and safety of nivolumab for recurrent and metastatic salivary gland carcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Niwa Kazutomo、Kawakita Daisuke、Nagao Toshitaka、Takahashi Hideaki、Saotome Takashi、Okazaki Masashi、Yamazaki Keisuke、Okamoto Isaku、Hirai Hideaki、Saigusa Natsuki、Fushimi Chihiro、Okazaki Shin-ichi、Matsui Hirooki、Iwaki Sho、Matsuki Takashi、Tsukahara Kiyoaki、Oridate Nobuhiko、Tada Yuichiro
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 16988-16988
  • DOI: 10.1038/s41598-020-73965-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Establishment of PDX‐derived salivary adenoid cystic carcinoma cell lines using organoid culture method (2020)
  • 著者名/発表者名: Takada Kentaro、Aizawa Yoshihiro、Sano Daisuke、Okuda Ryo、Sekine Keisuke、Ueno Yasuharu、Yamanaka Shoji、Aoyama Jun、Sato Kaname、Kuwahara Tatsu、Hatano Takashi、Takahashi Hideaki、Arai Yasuhiro、Nishimura Goshi、Taniguchi Hideki、Oridate Nobuhiko
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 巻: 148 号: 1 ページ: 193-202
  • DOI: 10.1002/ijc.33315
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] FLCN Alteration Drives Metabolic Reprogramming Towards Nucleotide Synthesis and Cyst Formation in Salivary Gland (2020)
  • 著者名/発表者名: Isono Y, Furuya M, Kuwahara T, Sano D, Suzuki K, Jikuya R, Mitome T, Otake S, Kawahara T, Ito Y, Muraoka K, Nakaigawa N, Kimura Y, Baba M, Nagahama K, Takahata H, Saito I, Schmidt LS, Linehan WM, Kodama T, Yao M, Oridate N, Hasumi H.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 522 号: 4 ページ: 931-938
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.11.184
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著