老化細胞除去薬による免疫応答関連ドライアイの新規治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 18K09421
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分56060:眼科学関連
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 小川 葉子 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師(非常勤) (30160774)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: ドライアイ / 眼移植片体宿主病 / 造血幹細胞移植 / 老化細胞 / マクロファージ / 老化細胞除去剤 / 線維化抑制 / 炎症抑制 / 眼移植片対宿主病 / 眼免疫 / 間葉系細胞 / T細胞 / 涙腺 / 慢性移植片対宿主病 / ABT-263 / 老化細胞分泌形質 / 治療薬 / GVHD / 移植片対宿主病 / 細胞老化 / 老化関連分泌形質

研究成果の概要

移植片体宿主病（GVHD)涙腺、眼表面への老化細胞の浸潤と老化関連分泌形質(Senescent associate secretory phenotype; SASP）がGVHDの炎症と線維化の病態に関与しドライアイの発症にかかわる事を見出し英文論文を報告した（Yamane M, Ogawa Y, et al. FASEB J 2020)。マウス GVHD モデルにより1) 眼 GVHD における老化細胞マクロファージの涙腺における局在を証明した。2)SASP分泌細胞源の一つがマクロファージであった。3)老化細胞除去剤により 眼 GVHD によるドライアイを抑制することを確認した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

免疫老化を軸に考えたGVHDによるドライアイおよび全身GVHDに対し,抗加齢治療として全く新しい病態解明と治療法開発の観点からすすめる研究はこれまでになく、学術的独自性と意義があると考える。本研究成果は、GVHDの病態が自己免疫疾患に類似するため広く自己免疫疾患による重症ドライアイの病態解明と抗加齢療法としての観点からの治療法の開発にも繋がる可能性がある。重症ドライアイの疾病予防のみならず老化細胞除去による病態解明が広く自己免疫疾患や加齢性疾患の病態解明につながり、健康寿命の延長に貢献する可能性がある点に学術的意義や社会的意義があると考える。

研究成果

• [雑誌論文] Cascade of inflammatory, fibrotic processes and stress-induced senescence in chronic GVHD-related dry eye disease. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ogawa Y, Kawakami Y, Tsubota K.
  • 雑誌名: Int. J. Mol. Sci. 巻: 22 号: 11 ページ: 6114-6114
  • DOI: 10.3390/ijms22116114
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Update on ocular graft-versus-host disease. (2021)
  • 著者名/発表者名: Nair S, Vanathi M, Mukhija R, Tandon R, Jain S, Ogawa Y.
  • 雑誌名: Indian J Ophthalmol 巻: 69 号: 5 ページ: 1038-1050
  • DOI: 10.4103/ijo.ijo_2016_20
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: IIa. The 2020 Clinical Implementation and Early Diagnosis Working Group Report. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kitko CL, Pidala J, Schoemans HM, Lawitschka A, Flowers ME, G, SCowen EW, Tkaczyk E, Farhadfar N, Jain S, Steven P, Luo ZK, Ogawa Y, Stern M, Yanik GA, Cuvelier GDE, Cheng GS, Holtan Schultz KR, Martin PJ, Lee SJ, Pavletic SZ, Wolff D, Paczesny S, Blazar BR, Sarantopoulos S, Socie G, Greinix H, Cutler C:
  • 雑誌名: Transplant Cell Ther 巻: 27 号: 7 ページ: 545-557
  • DOI: 10.1016/j.jtct.2021.03.033
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: IV. The 2020 Highly morbid forms report. (2021)
  • 著者名/発表者名: Wolff D,----Teshima T,-----, Jain S, Ogawa Y, Steven P, Luo ZK, Dietrich-Ntoukas T, Saban D, Bilic E, Penack O, Griffith LM, Cowden M, Martin PJ, Greinix HT, Sarantopoulos S, Socie G, Blazar BR, Pidala J, Kitko CL, Couriel DR, Cutler C, Schultz KR, Pavletic SZ, Lee SJ, Paczesny S.
  • 雑誌名: Transplant Cell Ther 巻: 27 号: 10 ページ: 817-835
  • DOI: 10.1016/j.jtct.2021.06.001
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Positive Effects of Oral Antibiotic Administration in Murine Chronic Graft-Versus-Host Disease. (2021)
  • 著者名/発表者名: Sato S, Shimizu E, He J, Ogawa M, Asai K, Yazu H, Rusch R, Yamane M, Yang F, Fukuda S, Kawakami Y, Tsubota K, Ogawa Y.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 22 号: 7 ページ: 374-374
  • DOI: 10.3390/ijms22073745
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Observation of Chronic Graft-Versus-Host Disease Mouse Model Cornea with In Vivo Confocal Microscopy. (2021)
  • 著者名/発表者名: Shimizu S, Sato S, Taniguchi H, Shimizu E, He J, Hayashi S, Negishi K, Ogawa Y, Shimmura S:
  • 雑誌名: Diagnostics (Basel) 巻: 11 号: 8 ページ: 1515-1515
  • DOI: 10.3390/diagnostics11081515
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MSCs Become Collagen-Type I Producing Cells with Different Phenotype in Allogeneic and Syngeneic Bone Marrow Transplantation. (2021)
  • 著者名/発表者名: Rusch RM, Ogawa Y, Sato S, Morikawa S, Inagaki E, Shimizu E, Tsubota K, Shimmura S.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 22 号: 9 ページ: 4895-4895
  • DOI: 10.3390/ijms22094895
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Senescence-associated secretary phenotype promotes chronic ocular graft-versus-host disease. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamane M, Sato S, Shimizu E, Shibata S, Hayano M, Yaguchi T, Kamijuku H, Ogawa M, Suzuki T, Mukai S, Shimmura S, Okano H, Takeuchi T, Kawakami Y, Ogawa Y, Tsubota K.
  • 雑誌名: FASEB J 巻: 34 号: 8 ページ: 10778-10800
  • DOI: 10.1096/fj.201900218r
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 慢性移植片対宿主病による重症ドライアイが軽快した1例 (2020)
  • 著者名/発表者名: 箱崎 瑠衣子, 矢津 啓之, 清水 映輔, 明田 直彦, 内野 美樹, 鴨居 瑞加, 西條 裕美子, 立松 由佳子, 山根 みお, 加藤 淳, 森 毅彦, 岡本 真一郎, 坪田 一男, 小川 葉子.
  • 雑誌名: あたらしい眼科 巻: 37 ページ: 752-757
  • NAID: 40022295800
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 男性Sjoegren症候群の3症例にみられたドライアイの特徴の検討. (2020)
  • 著者名/発表者名: 林 俊介, 清水 映輔, 内野 美樹, 鴨居 瑞加, 西條 裕美子, 立松 由佳子, 矢津 啓之, 鈴木 勝也, 竹内 勤, 坪田 一男, 小川 葉子.
  • 雑誌名: あたらしい眼科 巻: 37 ページ: 747-751
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ocular graft-versus-host disease after hematopoietic cell transplantation: Expert review from the Late Effects and Quality of Life Working Committee of the CIBMTR and Transplant Complications Working Party of the EBMT. (2019)
  • 著者名/発表者名: Inamoto Y, Valdes-Sanz N, Ogawa Y, Alves M, Berchicci L, Galvin J, Greinix H, Hale GA, Horn B, Kelly D, Liu H, Rowley S, Schoemans H, Shah A, Lupo Stanghellini MT, Agrawal V, Ahmed I, Ali A, Bhatt N, Byrne M, Chhabra S, DeFilipp Z, Fahnehjelm K, Shaw BE, Petricek I
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplant 巻: 54 号: 5 ページ: 662-673
  • DOI: 10.1038/s41409-018-0340-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cluster of differentiation 30 expression in lacrimal gland and conjunctival tissues in patients with Sjogren's syndrome: Case series. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ogawa A, Ogawa Y, Mukai S, Shimizu E, Kuwana M, Kawakami Y, Tsubota K
  • 雑誌名: Medicine (Baltimore) 巻: 98: 号: 29 ページ: e16390-e16390
  • DOI: 10.1097/md.0000000000016390
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Commensal microflora in human conjunctiva; characteristics of microflora in the patients with chronic ocular graft-versus-host disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Eisuke、Ogawa Yoko、Saijo Yumiko、Yamane Mio、Uchino Miki、Kamoi Mizuka、Fukui Masaki、Yang Fan、He Jingliang、Mukai Shin、Tsubota Kazuo
  • 雑誌名: The Ocular Surface 巻: 印刷中 号: 2 ページ: 265-271
  • DOI: 10.1016/j.jtos.2019.02.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] "Smart Eye Camera": An innovative technique to evaluate tear film breakup time in the murine dry eye disease model. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shimizu E, Ogawa Y, Yazu H, Aketa N, Yang F, Yamane M, Kawakami Y, Tsubota K.
  • 雑誌名: PLoS ONE. 巻: 14 号: 5 ページ: e0215130-e0215130
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0215130
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel and innovative paper-based analytical device for assessing tear lactoferrin of dry eye patients. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sonobe H, Ogawa Y, Yamada K, Shimizu E, Uchino Y, Kamoi M, Saijo Y, Yamane M, Citterio D, Suzuki K, Tsubota K.
  • 雑誌名: Ocul Surf 巻: 17 号: 1 ページ: 160-166
  • DOI: 10.1016/j.jtos.2018.11.001
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 特集 免疫異常と眼炎症. シェーグレン症候群によるドライアイの臨床像と免疫異常による病態. (2019)
  • 著者名/発表者名: 小川葉子. 企画・監修 後藤 浩、寺崎浩子. 148(5):, 2019. 小川 葉子，西條裕美子，谷口 紗織. 日本眼科学会ドライアイ診療ガイドライン. 第 3 章推奨トピックス 8 「慢性移植片対宿主病に伴うドライアイの特徴と治療について」日本眼科学会雑誌. 123(5):570-571, 2019
  • 雑誌名: 日本医師会雑誌 巻: 148 ページ: 890-892
  • 査読あり
• [雑誌論文] ドライアイ診療ガイドライン. 第 3 章推奨トピックス 8 「慢性移植片対宿主病に伴うドライアイの特徴と治療について」 (2019)
  • 著者名/発表者名: 小川 葉子，西條裕美子，谷口 紗織. 123(5):, 2019
  • 雑誌名: 日本眼科学会雑誌 巻: 123 ページ: 570-571
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Special Issue. Sjogren's Syndrome, Non-Sogren's Syndrome, and Graft-Versus-Host Disease-Related Dry Eye. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ogawa Y
  • 雑誌名: Invest Ophthalmol Vis Sci 巻: 59
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Novel elucidation and treatment of pancreatic chronic graft-versus-host disease in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Mukai S, Ogawa Y, Urano F, Kawakami Y, Tsubota K.
  • 雑誌名: R Soc Open Sci. 巻: 5 号: 10 ページ: 181067-181067
  • DOI: 10.1098/rsos.181067
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Therapeutic potential of tranilast for the treatment of chronic graft-versus-host disease in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Mukai S, Ogawa Y, Saya H, Kawakami Y, Tsubota K. .
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 13 号: 10 ページ: e0203742-e0203742
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0203742
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Inhibition of Vascular Adhesion Protein-1 for Treatment of Graft-Versus-Host Disease in Mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Mukai S, Ogawa Y, Kawakami Y, Mashima Y, Tsubota K.
  • 雑誌名: FASEB J. 巻: 32 号: 8 ページ: 4085-4095
  • DOI: 10.1096/fj.201700176r
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Long-term Topical Diquafosol Tetrasodium Treatment of Dry Eye Disease Caused by Chronic Graft-Versus-Host-Disease: A Retrospective Study. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamane M, Ogawa Y, Fukui M, Kamoi M, Uchino M, Saijo-Ban Y, Kozuki N, Mukai S, Mori T, Okamoto S, Tsubota K.
  • 雑誌名: Eye Contact Lens. 巻: 44 号: 2 ページ: S215-S220
  • DOI: 10.1097/icl.0000000000000455
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] 慢性移植片対宿主病モデルマウスの結膜嚢におけるドナー由来線維芽細胞の集積. (2018)
  • 著者名/発表者名: 五十嵐秀人, 小川葉子, 山根みお, 清水映輔, 福井正樹, 榛村重人, 坪田一男.
  • 雑誌名: あたらしい眼科 巻: 35 ページ: 693-697
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] New-Perspective: Ocular Graft-versus-Host Disease is more than just another form of dry-eye disease. (2021)
  • 著者名/発表者名: Steven P, Jain S, Ogawa Y, Luo Z, Victor P.
  • 学会等名: The Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO) 2021 Annual Meeting .
  • 国際学会
• [学会発表] オキュラーサーフェス免疫研究の最前線. GVHDの免疫学的機序と新規治療法 (2021)
  • 著者名/発表者名: 小川葉子
  • 学会等名: 第125回日本眼科学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] インストラクションコース土IC-52 角結膜 免疫性疾患と難治性ドライアイ症例への対策. Part II. (2020)
  • 著者名/発表者名: 小川葉子, 山口昌彦, 細谷友雅, 猪俣武範, 清水映輔, 矢津啓之.
  • 学会等名: 第74回臨床眼科学会 Web開催
• [学会発表] Special Interest Group (SIG) Panel Session. Ocular GVHD: What have we learned and what do we still not know? (2020)
  • 著者名/発表者名: Ogawa Y, Kim SK, Dana R, Perez VL, Alves M, Shimizu E, Jain S.
  • 学会等名: The Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO) 2020 Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] IL-6 producing donor-derived macrophages contribute the development of ocular chronic graft-versus-host disease in mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: Sato S, Ogawa Y, Yamane M, Shimizu E, Kamijuku H, Shibata S, Hayano M, Ogawa M, Suzuki T, Mukai S, Shimmura S, Okano H, Takeuchi T, Kawakami Y, Tsubota K.
  • 学会等名: The Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO) 2020 Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Correlation in the microbiome analysis between the Ocular Graft-versus-host disease case and the model mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: Shimizu E, Ogawa Y, Yazu H, Sato S, Fukuda S, Kawakami Y, Tsubota, K.
  • 学会等名: The Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO) 2020 Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Eyelid vascular changes in a sclerodermatous GVHD mouse model. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yang F, Ogawa Y, Hayashi I, Yamane M, Fukui M, Shimizu E, Saijo-Ban Y, Shibata S, Mukai S, Ogawa M, Zeng Q, Tsubota K.
  • 学会等名: The Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO) 2020 Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Stress-induced senescence in chronic ocular graft-versus-host disease in mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ogawa Y, Yamane M, Shimizu E, Shibata S, Hayano M, Suzuki T, Mukai S, Shimmura S, Okano H, Takeuchi T, Kawakami Y, Tsubota K.
  • 学会等名: The Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO) 2019 Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] A novel and effective oral antibiotics treatment to the graft-versus-host disease model mouse. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shimizu E, Ogawa Y, Yazu H, Fukui M, Fukuda S, Kawakami Y, Tsubota K.
  • 学会等名: The Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO) 2019 Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] シンポジウム１. 皮膚粘膜症候群Up to date. 眼GVHDの病態と治療. (2019)
  • 著者名/発表者名: 小川葉子
  • 学会等名: 角膜カンファレンス2019. 第43回日本角膜学会総会/第35回日本角膜移植学会
  • 招待講演
• [学会発表] Sjogren’s Syndrome, Non-Sjogren’s Syndrome, and GVHD Related Dry Eye. (2019)
  • 著者名/発表者名: 小川葉子
  • 学会等名: 第12回 箱根ドライアイクラブ
  • 招待講演
• [学会発表] 造血幹細胞移植の長期follow up -眼・口のケア、QOL- (2019)
  • 著者名/発表者名: 小川葉子
  • 学会等名: 造血幹細胞移植後の眼科領域の合併症と治療.和元年度 造血幹細胞拠点病院研修会 第1回造血幹細胞移植セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 移植片対宿主病によるドライアイの基礎と臨床. (2019)
  • 著者名/発表者名: 小川葉子
  • 学会等名: 杏林アイセンター・オープンカンファレンス
  • 招待講演
• [学会発表] シンポジウム2 SS・IgG4RD診断の新機軸. シェーグレン症候群によるドライアイの臨床像と免疫異常による病態. (2019)
  • 著者名/発表者名: 小川葉子
  • 学会等名: 第28回日本シェーグレン症候群学会学術集会 徳島
  • 招待講演
• [学会発表] シェーグレン症候群学会賞受賞講演. シェーグレン症候群によるドライアイの病態解明と治療法の開発. (2019)
  • 著者名/発表者名: 小川葉子
  • 学会等名: 第28回日本シェーグレン症候群学会学術集会 徳島
  • 招待講演
• [学会発表] インストラクションコース土IC-52 角結膜 免疫性疾患と難治性ドライアイ症例への対策. (2019)
  • 著者名/発表者名: 小川葉子, 山口昌彦, 細谷友雅, 内野美樹, 清水映輔, 矢津啓之.
  • 学会等名: 第73回臨床眼科学会
• [学会発表] Consecutive ocular phenotypes in chronic graft-versushost disease murine model. (2019)
  • 著者名/発表者名: 清水映輔, 小川葉子, 明田直彦, 矢津啓之, 楊帆, 坪田 一男.
  • 学会等名: 第123回日本眼科学会総会
• [学会発表] シンポジウム 1 皮膚粘膜症候群 up to date S1-4 移植片対宿主病における眼表面粘膜病変の病態機序 (2019)
  • 著者名/発表者名: 小川葉子
  • 学会等名: 角膜カンファレンス2019. 第43回日本角膜学会総会/第35回日本角膜移植学会
  • 招待講演
• [学会発表] Positive effects of oral antibiotics administration to murine graft-versus-host disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shimizu E, Ogawa Y, He J, Fukuda S, Tsubota K.
  • 学会等名: The Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO) 2018 Annual Meeting
  • 国際学会
• [図書] シェーグレン症候群の診断と治療マニュアル (2018)
  • 著者名/発表者名: 小川葉子、坪田一男
  • 総ページ数: 235
  • 出版者: 診断と治療社
• [備考] プレスリリース 細胞老化が骨髄移植による合併症、眼慢性GVHDに寄与することを発見
  • URL: https://www.keio.ac.jp/ja/press-releases/2020/9/24/28-75178/
• [産業財産権] 移植片対宿主病の治療剤または予防剤 (2019)
  • 発明者名: 小川葉子, 坪田一男, 清水映輔, 山根みお
  • 権利者名: 小川葉子, 坪田一男, 清水映輔, 山根みお
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2019
• [産業財産権] 移植片対宿主病の治療剤又は予防剤 (2019)
  • 発明者名: 小川葉子、山根みお、清水映輔、坪田一男
  • 権利者名: 小川葉子、山根みお、清水映輔、坪田一男
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2019-004730
  • 出願年月日: 2019