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遺伝子改変マウスを用いたLRRTM4の変異による優性黄斑変性の疾患機序解明

研究課題

研究課題/領域番号 18K09432
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分56060:眼科学関連
研究機関独立行政法人国立病院機構(東京医療センター臨床研究センター)

研究代表者

岡本 晶子 (須賀)  独立行政法人国立病院機構(東京医療センター臨床研究センター), 分子細胞生物学研究部, 研究員 (70450400)

研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2023-03-31
研究課題ステータス 完了 (2022年度)
配分額 *注記
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2020年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
キーワード遺伝性疾患 / 全エクソーム解析 / 全ゲノム解析 / 変異 / 機能解析 / 疾患モデル動物 / 網膜 / 変性 / 全ゲノム配列解析 / 遺伝性網膜疾患 / 動物モデル / 病態解析 / ゲノム編集 / ノックインマウス / シナプス / 分子生物学 / モデル動物
研究成果の概要

遺伝性網膜疾患の一つである黄斑ジストロフィーを顕性で示す家系から全エクソーム解析により同定されたLRRTM4遺伝子の変異の有害性を検討した。患者と同一の変異をCRISPR/Cas9により導入したLRRTM4変異マウスの解析を行ったが、ヒト患者で見られたような網膜変性と双極細胞の反応低下は確認できなかった。他の遺伝子変異の影響を想定して全ゲノム解析を行った結果、別の遺伝子(X)の構造多型が患者に共通して検出された。遺伝子Xを欠損したマウスは網膜変性と大脳皮質の発生異常を示すことから、本疾患との関連が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

症状と家系情報から遺伝性疾患が疑われるにもかかわらず既知遺伝子変異が検出されない患者に対して、全エクソーム解析および全ゲノム解析をすることで疾患と関連する新規原因遺伝子候補を絞り込むことができた。患者のゲノム情報およびバリアント頻度と有害度予測により可能性の高い疾患原因と予想された変異であっても動物モデル等で患者症状を反映する表現型が得られない場合、生物種間の差だけでなくゲノム解析の方法に依存して検出できなかった変異が影響している可能性が示唆された。ゲノム解析で示される疾患原因変異の適切な解釈には実験系による検討が重要と考えられる。

報告書

(6件)
  • 2022 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2021 実施状況報告書
  • 2020 実施状況報告書
  • 2019 実施状況報告書
  • 2018 実施状況報告書
  • 研究成果

    (13件)

すべて 2023 2022 2021 2020 2019 2018

すべて 雑誌論文 (5件) (うち国際共著 2件、 査読あり 4件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (6件) (うち国際学会 3件) 図書 (2件)

  • [雑誌論文] 遺伝性網膜疾患のゲノム解析2023

    • 著者名/発表者名
      須賀晶子・吉武和敏・岩田岳
    • 雑誌名

      医学のあゆみ

      巻: 285 ページ: 67-72

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [雑誌論文] Genetic characterization of 1210 Japanese pedigrees with inherited retinal diseases by whole‐exome sequencing2022

    • 著者名/発表者名
      Suga Akiko、Yoshitake Kazutoshi、Fukuchi Takeo、Hatase Tetsuhisa、Horiguchi Masayuki、Shimada Yoshiaki、Tanikawa Atsuhiro、Yamamoto Shuichi、Miura Gen、Ito Nana、Murakami Akira、Fujimaki Takuro、Hotta Yoshihiro、Tanaka Koji、Iwata Takeshi、他
    • 雑誌名

      Human Mutation

      巻: 43 号: 12 ページ: 2251-2264

    • DOI

      10.1002/humu.24492

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Binding of Gtf2i-β/δ transcription factors to the ARMS2 gene leads to increased circulating HTRA1 in AMD patients and in?vitro2021

    • 著者名/発表者名
      Pan Yang、Iejima Daisuke、Nakayama Mao、Suga Akiko、Noda Toru、Kaur Inderjeet、Das Taraprasad、Chakrabarti Subhabrata、Guymer Robyn H.、DeAngelis Margaret M.、Yamamoto Megumi、Baird Paul N.、Iwata Takeshi
    • 雑誌名

      Journal of Biological Chemistry

      巻: 296 ページ: 100456-100456

    • DOI

      10.1016/j.jbc.2021.100456

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Novel mutations in malonyl-CoA-acyl carrier protein transacylase provoke autosomal recessive optic neuropathy.2020

    • 著者名/発表者名
      Li H, Yuan S, Minegishi Y, Suga A, Yoshitake K, Sheng X, Ye J, Smith S, Bunkoczi G, Yamamoto M, Iwata T
    • 雑誌名

      Human Molecular Genetics

      巻: 29 号: 3 ページ: 444-458

    • DOI

      10.1093/hmg/ddz311

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] LRRTM4-C538Y novel gene mutation is associated with hereditary macular degeneration with novel dysfunction of ON-type bipolar cells2018

    • 著者名/発表者名
      Yuichi Kawamura, Akiko Suga, Takuro Fujimaki, Kazutoshi Yoshitake, Kazushige Tsunoda, Akira Murakami, Takeshi Iwata
    • 雑誌名

      Journal of Human Genetics

      巻: 63 ページ: 893-900

    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] The whole exome and genome analysis for inherited retinal diseases in Japanese population2023

    • 著者名/発表者名
      Akiko Suga
    • 学会等名
      ISER2023
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 劣性遺伝性視神経萎縮症の新規原因遺伝子MCAT変異の同定と機能解析2020

    • 著者名/発表者名
      須賀 晶子
    • 学会等名
      第68回日本臨床視覚電気生理学会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] Genome-edited mouse model with Lrrtm4 mutation found in human macular dystrophy patients, showed light-induced photoreceptor degeneration.2019

    • 著者名/発表者名
      Akiko Suga
    • 学会等名
      ARVO 2019
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 家族性視神経萎縮症の新規原因遺伝子同定と機能解析2019

    • 著者名/発表者名
      須賀晶子
    • 学会等名
      第12回Retina Research Meeting
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] 劣性遺伝性視神経萎縮症の新規原因遺伝子同定と機能解析2019

    • 著者名/発表者名
      須賀晶子
    • 学会等名
      第24回眼科分子生物学研究会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] Novel mutation in LRRTM4 is associated with dominantly inherited macular dystrophy with reduced ON-bipolar cell response.2018

    • 著者名/発表者名
      Akiko Suga, Yuichi Kawamura, Kazutoshi Yoshitake, Kazushige Tsunoda, Akira Murakami, Taheshi Iwata
    • 学会等名
      ARVO 2018
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [図書] Handbook of Laboratory Animal Science: Essential Principles and Practices2021

    • 著者名/発表者名
      Akiko Suga and Takeshi Iwata (Edited by Jann Hau and Steven J. Schapiro)
    • 総ページ数
      1016
    • 出版者
      CRC Press, Taylor & Francis Group
    • ISBN
      9781138341807
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [図書] 臨床応用に向けた疾患シーケンス解析(遺伝子医学MOOK34号)2018

    • 著者名/発表者名
      須賀晶子・吉武和敏・岩田岳
    • 総ページ数
      228
    • 出版者
      メディカルドゥ
    • ISBN
      4944157282
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書

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公開日: 2018-04-23   更新日: 2024-01-30  

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