エネルギー代謝調節因子による網膜下線維瘢痕化制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 18K09471
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分56060:眼科学関連
• 研究機関: 九州大学 (2020); 独立行政法人国立病院機構九州医療センター(臨床研究センター) (2018-2019)
• 研究代表者: 武田 篤信 九州大学, 医学研究院, 講師 (40560313)
• 研究分担者: 園田 康平 九州大学, 医学研究院, 教授 (10294943)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2020年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: 加齢黄斑変性 / 眼炎症 / ぶどう膜炎 / サイトカイン / 眼免疫 / 眼内悪性リンパ腫 / 網膜下線維瘢痕化 / 網膜色素上皮細胞 / 脈絡膜血管新生 / マクロファージ / Tリンパ球 / 制御性サイトカイン / 悪性リンパ腫 / ニューロメジンU / ニューロメジンU受容体 / 神経ペプチド

研究成果の概要

ニューロメジンU（NmU）－/－と対照の野生型マウス（WT）とに網膜下線維瘢痕化を誘導すると、NmU KOで網膜下線維瘢痕化が促進された。WTににおいて眼内にNmUを投与により濃度依存性に網膜下線維瘢痕化が抑制された。WT腹腔由来マクロファージと、NmU+/+、NmU受容体1（NmUR1）－/－、またはNmUR 2－/－RPEを共培養し、NmUまたは基剤刺激によるRPEのEMTマーカーα-SMAの発現を免疫染色法で調べた。NmUはα-SMAの発現はすべてのRPEで抑制された。NmUは網膜下線維瘢痕化制御に関与するが、NmUR1、NmUR2とは別の受容体を介している可能性がある。

研究成果の学術的意義や社会的意義

加齢黄斑変性(AMD)は欧米において中途失明原因第1位の疾患であり、わが国でも急激な高齢化に伴い罹患者数も増加の一途を辿っている。AMDにおける視力低下の約9割が視機能に重要な黄斑部に脈絡膜血管新生（CNV）、続いて起こる網膜下線維瘢痕化により視力障害が不可逆となる。CNVに対して血管内皮増殖因子（VEGF）を標的とした薬剤が開発され、保険適応となり、有効である。しかし、抗VEGF療法後に網膜下線維瘢痕化が増悪する報告があり、網膜下線維瘢痕化の治療法の開発が急務となっているが、未だ実用化されていない。本研究結果からNmUの網膜下線維瘢痕化抑制機構の解明が新規治療法開発につながる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Vitreous levels of interleukin-35 as a prognostic factor in B-cell vitreoretinal lymphoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Takeda Atsunobu、Hasegawa Eiichi、Nakao Shintaro、Ishikawa Keijiro、Murakami Yusuke、Hisatomi Toshio、Arima Mitsuru、Yawata Nobuyo、Oda Yoshinao、Kimura Kazuhiro、Yoshikawa Hiroshi、Sonoda Koh-Hei
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 15715-15715
  • DOI: 10.1038/s41598-020-72962-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Changes of Serum Inflammatory Molecules and Their Relationships with Visual Function in Retinitis Pigmentosa (2020)
  • 著者名/発表者名: Okita Ayako、Murakami Yusuke、Shimokawa Shotaro、Funatsu Jun、Fujiwara Kohta、Nakatake Shunji、Koyanagi Yoshito、Akiyama Masato、Takeda Atsunobu、Hisatomi Toshio、Ikeda Yasuhiro、Sonoda Koh-Hei
  • 雑誌名: Investigative Opthalmology & Visual Science 巻: 61 号: 11 ページ: 30-36
  • DOI: 10.1167/iovs.61.11.30
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] New Insights Into Immunological Therapy for Retinal Disorders (2020)
  • 著者名/発表者名: Takeda Atsunobu、Yanai Ryoji、Murakami Yusuke、Arima Mitsuru、Sonoda Koh-Hei
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 11 ページ: 1431-1431
  • DOI: 10.3389/fimmu.2020.01431
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Variants in IL23R-C1orf141 and ADO-ZNF365-EGR2 are associated with susceptibility to Vogt-Koyanagi-Harada disease in Japanese population. (2020)
  • 著者名/発表者名: Sakono T, Meguro A, Takeuchi M, Yamane T, Teshigawara T, Kitaichi N, Horie Y, Namba K, Ohno S, Nakao K, Sakamoto T, Sakai T, Nakano T, Keino H, Okada AA, Takeda A, Ito T, Mashimo H, Ohguro N, Oono S, Enaida H, Okinami S, Horita N, Ota M, Mizuki N.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 15 号: 5 ページ: 233464-233464
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0233464
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Risk factors for failure of vitrectomy cell block technique in cytological diagnosis of vitreoretinal lymphoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ito T, Takeda A, Fujiwara K, Hasegawa E, Nakao S, Ohishi Y, Oda Y, Yoshikawa H, Sonoda KH.
  • 雑誌名: Graefe’s Arch Clin Exp Opthalmol. 巻: 257 号: 5 ページ: 1029-1036
  • DOI: 10.1007/s00417-019-04266-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] The effectiveness of adalimumab treatment for non-infections uveitis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa E, Takeda A, Yawata N, Sonoda KH.
  • 雑誌名: Immunol Med. 巻: 42 号: 2 ページ: 79-83
  • DOI: 10.1080/25785826.2019.1642080
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 眼内悪性リンパ腫・仮面症候群関連. (2019)
  • 著者名/発表者名: 武田 篤信
  • 雑誌名: あたらしい眼科 巻: 36 ページ: 53-58
• [雑誌論文] 仮面症候群（眼内悪性リンパ腫）. (2019)
  • 著者名/発表者名: 武田 篤信
  • 雑誌名: 眼科疾患 最新の治療 巻: 2019-2021 ページ: 290-291
• [雑誌論文] Acute Retinal Necrosis and Progressive Outer Retinal Necrosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeda A, Arima M, Ishikawa K, Hasegawa E, Murakami Y, Sonoda KH.
  • 雑誌名: Retina Atlas, Inflammatory and Infectious Ocular Disorders. 巻: 1 ページ: 215-220
  • DOI: 10.1007/978-981-13-8546-9_27
  • ISBN: 9789811385452, 9789811385469
• [雑誌論文] 手術相談室 胃悪性リンパ腫の脈絡膜転移を疑う症例に対する網脈絡膜生検. (2019)
  • 著者名/発表者名: 3.今井 尚徳、永田 健児、加瀬 諭、武田 篤信、楠原 仙太郎
  • 雑誌名: 眼科手術 巻: 32 ページ: 243-248
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association Study of ARMC9 Gene Variants with Vogt-Koyanagi-Harada Disease in Japanese Patients (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohno Tomoko、Meguro Akira、Takeuchi Masaki、Yamane Takahiro、Teshigawara Takeshi、Kitaichi Nobuyoshi et al
  • 雑誌名: Ocular Immunology and Inflammation 巻: epub ahead of print 号: 5 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1080/09273948.2018.1523438
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interleukin-6 plays a crucial role in the development of subretinal fibrosis in a mouse model (2018)
  • 著者名/発表者名: Sato K，Takeda A，Hasegawa E，Jo YJ，Arima M，Oshima Y，Yanai R，Nakazawa T，Yuzawa M，Nakashizuka H，Shimada H，Kimura K，Ishibashi T，Sonoa KH
  • 雑誌名: IMMMed 巻: - 号: 1 ページ: 23-29
  • DOI: 10.1080/09114300.2018.1451609
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Crucial role of P2X7 receptor for effector T cell activation in experimental autoimmune uveitis (2018)
  • 著者名/発表者名: Takeda A，Yamada H，Hasegawa E，Arima M，Notomi S，Myojin S，Yoshimura T，Hisatomi T，Enaida H，Yanai R，Kimura K，Ishibashi T，Sonoda KH
  • 雑誌名: Jpn J Ophthalmol 巻: - 号: 3 ページ: 398-406
  • DOI: 10.1007/s10384-018-0587-4
  • NAID: 40021544712
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Long-term efficacy of infliximab treatment and the predictors of treatment outcomes in patients with refractory uveitis associated with Behcet’s disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: (1)Ueda S, Akahoshi M, Takeda A, Inoue Y, Omoto A, Ayano M, Kimoto Y, Mitoma H, Arinobu Y, Niiro H, Tsukamoto H, Horiuchi T, Hikita SI, Fukuhara T, Ishibashi T, Sonoda KH, Akashi K
  • 雑誌名: Eur J Rheumatol 巻: 5 号: 1 ページ: 9-15
  • DOI: 10.5152/eurjrheum.2017.17068
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 網膜剥離を伴ったサイトメガロウイルス網膜炎の6症例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 武田 篤信
  • 雑誌名: あたらしい眼科 巻: 35 ページ: 1567-1570
  • 査読あり
• [学会発表] 眼炎症疾患の臨床検査診断の進歩について（PCR検査、病理学的診断など） (2020)
  • 著者名/発表者名: 武田篤信
  • 学会等名: 第124回日本眼科学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 高齢者の網膜硝子体悪性リンパ腫 (2020)
  • 著者名/発表者名: 武田篤信
  • 学会等名: 第73回日本臨床眼科学会
  • 招待講演
• [学会発表] Vitreous levels of interleukin-35 as a prognostic factor in B-cell vitreoretinal lymphoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Takeda A, Hasegawa E, Nakao S, Ishikawa K, Murakami Y, Hisatomi T, Arima M, Yawata N, Oda Y, Kimura K, Yoshikawa H, Sonoda KH
  • 学会等名: The 59th Annual Meeting of Japanese Retina and Vitreous Society
• [学会発表] ぶどう膜炎合併白内障眼における小切開白内障手術後の炎症と視機能について (2020)
  • 著者名/発表者名: 橋口直哉, 武田篤信, 長谷川英一, 石川桂二郎, 納富昭司, 山口宗男, 瀧瑠美子, 森賢一郎, 石龍悠, 園田康平
  • 学会等名: 第177回九州大学眼科研究会
• [学会発表] ぶどう膜炎、仮面症候群（網膜硝子体リンパ腫）の診断、治療について (2020)
  • 著者名/発表者名: 武田篤信
  • 学会等名: 第188回大分眼科集談会
  • 招待講演
• [学会発表] Long term outcomes of infliximab in patients with Behcet’s disease-related uveitis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamana S, Hasegawa E, Takeda A, Yawata N, Sonoda KH.
  • 学会等名: ARVO 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Outcomes of the treatment for refractory non-infectious uveitis with Adalimumab. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa E, Yamana S, Yawata N, Takeda A, Sonoda KH.
  • 学会等名: GOIW 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Effectiveness of treatment with Adalimumab in refractory non-infectious uveitis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa E, Yamana S, Yawata N, Takeda A, Sonoda KH.
  • 学会等名: The 12th Joint Meeting of Chinese-Japanese-Korean ophthalmologists.
  • 国際学会
• [学会発表] A case of adult T-cell leukemia presenting with scleritis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa E, Yamana S, Yawata N, Takeda A, Sonoda KH.
  • 学会等名: IOIS Congress 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Risk factors associated with persistent ocular inflammation in patients with Vogt-Koyanagi-Harada disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamana S, Hasegawa E, Takeda A, Yawata N, Sonoda KH.
  • 学会等名: IOIS Congress 2019
  • 国際学会
• [学会発表] ひきこもりに合併した2型糖尿病による増殖糖尿病網膜症の4例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 納富昭司, 武田篤信, 森賢一郎, 山口宗男, 石龍悠, 石川桂二郎, 向野利一郎, 久冨智朗, 園田康平
  • 学会等名: 第89回九州眼科学会
• [学会発表] 強膜炎をきっかけに診断がついた成人T細胞性白血病の1例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 長谷川英一, 山名智志, 八幡信代, 武田篤信, 園田康平
  • 学会等名: 第53回日本眼炎症学会
• [学会発表] フォークト- 小栁-原田病患者における慢性化に関する因子の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山名智志, 長谷川英一, 八幡信代, 武田篤信, 園田康平
  • 学会等名: 第53回日本眼炎症学会
• [学会発表] 眼内悪性リンパ腫とT細胞関連制御性サイトカインの関与 (2019)
  • 著者名/発表者名: 武田篤信, 長谷川英一, 柴田健輔, 石川桂二郎, 木村和博, 吉田茂生, 八幡信代, 吉川洋, 園田康平
  • 学会等名: 第53回日本眼炎症学会
• [学会発表] 九州大学におけるサイトメガロ角膜内皮炎に対するガンシクロビル点眼治療 (2019)
  • 著者名/発表者名: 岡村美砂子, 長谷川英一, 石川桂二郎, 八幡信代, 山名智志, 中尾新太郎, 疋田伸一, 武田篤信, 園田康平
  • 学会等名: 第56回日本眼炎症学会
• [学会発表] 内頸動脈ステント留置術後に血管新生緑内障が増悪した眼虚血症候群の1例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 森賢一郎, 武田篤信, 納富昭司, 有馬充, 石川桂二郎, 園田康平
  • 学会等名: 第36回日本眼循環学会
• [学会発表] 眼内液を用いた眼内悪性リンパ腫の診断 Diagnosis of intraocular lymphoma based on findings of the intraocular fluids (2018)
  • 著者名/発表者名: 武田 篤信
  • 学会等名: 第122回 日本眼科学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 眼内悪性リンパ腫診断における硝子体切除液セルブロックによる悪性細胞検出成績 (2018)
  • 著者名/発表者名: 武田 篤信
  • 学会等名: フォーサム2018
• [学会発表] 眼内悪性リンパ腫とT細胞関連制御性サイトカインとの関連について (2018)
  • 著者名/発表者名: 武田 篤信
  • 学会等名: 第46回日本臨床免疫学会総会
• [学会発表] アダリムマブを使用した非感染症ぶどう膜炎の2例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 武田 篤信
  • 学会等名: 第56回六大学合同眼科研究会
• [学会発表] 九州大学病院におけるサイトメガロウイルス角膜内皮炎に関するガンシクロビル点眼治療 (2018)
  • 著者名/発表者名: 武田 篤信
  • 学会等名: 第56回六大学合同眼科研究会
• [学会発表] 頸動脈ステント留置術後に増悪した眼虚血症候群の1例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 武田 篤信
  • 学会等名: 第56回六大学合同眼科研究会
• [図書] 今日の治療指針 2020年度版 サルコイドーシス（眼科） (2020)
  • 著者名/発表者名: 武田篤信
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: 医学書院
• [図書] RETINA Medicine 定着するのか！？ 最新の術式 ぶどう膜炎（ARN・VRLを含む） (2020)
  • 著者名/発表者名: 丸山 和一, 武田篤信
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 先端医学社
• [図書] 症例から学ぼう ぶどう膜炎診療のストラテジー 両眼性に重篤な閉塞性網膜血管炎を発症した全身疾患 (2020)
  • 著者名/発表者名: 武田篤信, 園田康平
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 三輪書店
• [図書] 今日の治療指針 2020年版 (2020)
  • 著者名/発表者名: 武田 篤信
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: 医学書院
• [図書] 眼内悪性リンパ腫の診断と治療 (2019)
  • 著者名/発表者名: 武田 篤信
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: メディカル葵出版
• [図書] 眼内悪性リンパ腫の診断と治療 (2018)
  • 著者名/発表者名: 武田 篤信
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 医学書院
• [図書] ぶどう膜炎／切除組織～セルブロック法を用いた硝子体切除標本の診断～ (2018)
  • 著者名/発表者名: 武田 篤信
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 先端医学社
• [備考] 九州大学医学部眼科
  • URL: http://www.eye.med.kyushu-u.ac.jp/