骨基質タンパク質オステオカルシンによる脳機能保護作用の分子基盤解明

• 研究課題/領域番号: 18K09510
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分57010:常態系口腔科学関連
• 研究機関: 九州歯科大学
• 研究代表者: 東 泉 九州歯科大学, 歯学部, 助教 (40228705)
• 研究分担者: 竹内 弘 九州歯科大学, 歯学部, 教授 (70304813)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2018年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 神経細胞 / 骨 / オステオカルシン / 脳 / GPRC6A / Gpr158 / 受容体 / 細胞内シグナル / 骨代謝 / 糖代謝 / osteocalcin

研究成果の概要

骨タンパク質オステオカルシン（OC）は、受容体GPRC6Aを介して全身の糖・エネルギー代謝を改善する。一方、OCはマウスを用いた実験から血液脳関門や胎盤を通過して脳内に移行して、認知機能の維持・抗うつ作用を示し、胎児の脳の発達と学習・記憶能力も支持することが報告された。しかし神経細胞に対するOCの直接作用は未解明であった。本研究で我々は、OCが受容体GPR158を介して神経細胞に直接作用し、細胞増殖と分化を促進すること、酸化ストレス誘導性のアポトーシスを抑制することを明らかにした。この成果は、OCやGPR158を標的とする認知障害・発達障害の新たな予防・治療戦略の開発に資すると期待される。

研究成果の学術的意義や社会的意義

骨タンパク質オステオカルシン（OC）による認知機能の維持・抗うつ作用や、胎児の脳の発達と学習・記憶能力の支持する効果が報告されたが、神経細胞に対するOCの直接作用は不明であった。本研究でOCが受容体GPR158を介して神経細胞に直接作用し、脳機能保護につながる様々な効果を発揮することが示された。社会問題となっている認知障害や発達障害に対する新たな予防・治療戦略の開発に寄与することが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Phospholipase C-related but catalytically inactive protein acts as a positive regulator of insulin signalling in adipocytes. (2022)
  • 著者名/発表者名: Gao, J., Mizokami, A., Takeuchi, H., Li, A., Huang, F., Nagano, H., Kanematsu, T., Jimi, E., Hirata, M.
  • 雑誌名: J. Cell. Sci. 巻: 135 号: 1
  • DOI: 10.1242/jcs.258584
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Osteocalcin promotes proliferation, differentiation, and survival of PC12?cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Ando Eika、Higashi Sen、Mizokami Akiko、Watanabe Seiji、Hirata Masato、Takeuchi Hiroshi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 557 ページ: 174-179
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.03.146
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effect of aging on bone metabolism: the involvement of complement C1q (2021)
  • 著者名/発表者名: Aonuma Fumiko、Higashi Sen、Tsuka Shintaro、Ohsumi Tomoko、Masaki Chihiro、Hosokawa Ryuji、Takeuchi Hiroshi
  • 雑誌名: Journal of Prosthodontic Research 巻: 65 号: 3 ページ: 393-399
  • DOI: 10.2186/jpr.JPOR_2019_644
  • NAID: 130008076958
  • ISSN: 1883-1958, 1883-9207
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Volume-regulated chloride channel regulates cell proliferation and is involved in the possible interaction between TMEM16A and LRRC8A in human metastatic oral squamous cell carcinoma cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshimoto Shohei、Matsuda Miho、Kato Kenichi、Jimi Eijiro、Takeuchi Hiroshi、Nakano Shuji、Kajioka Shunichi、Matsuzaki Etsuko、Hirofuji Takao、Inoue Ryuji、Hirata Masato、Morita Hiromitsu
  • 雑誌名: European Journal of Pharmacology 巻: 895 ページ: 173881-173881
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2021.173881
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Substituent effects of cyclic naphthalene diimide on G-quadruplex binding and the inhibition of cancer cell growth. (2021)
  • 著者名/発表者名: Fukuda, H., Sato, S., Zou, T., Higashi, S., Takahashi, O., Habu, M., Sasaguri, M., Tominaga, K., Takenaka, S., Takeuchi, H.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett. 巻: 50 ページ: 128323-128323
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2021.128323
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] GLP-1 signaling is required for improvement of glucose tolerance by osteocalcin. J. Endocrinol. (2020)
  • 著者名/発表者名: Mizokami, A., Mukai, S., Gao, J., Kawakubo-Yasukochi, T., Otani, T., Takeuchi, H., Jimi, E., Hirata, M.
  • 雑誌名: Journal of Endocrinology 巻: 244 号: 2 ページ: 285-296
  • DOI: 10.1530/joe-19-0288
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Modification of TRPV4 activity by acetaminophen. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa, F., Higashi, S., Ando, E., Ohsumi, T., Watanabe, S., Takeuchi, H.
  • 雑誌名: Heliyon 巻: 6 号: 1 ページ: e03301-e03301
  • DOI: 10.1016/j.heliyon.2020.e03301
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Osteocalcin triggers Fas/FasL-mediated necroptosis in adipocytes regulated by the activation of p300. (2018)
  • 著者名/発表者名: Otani, T., Matsuda, M., Mizokami, A., Kitagawa, N., Takeuchi, H., Jimi, E.,Inai, T., and Hirata, M.
  • 雑誌名: Cell Death Disease 巻: 9 号: 12 ページ: 1194-1210
  • DOI: 10.1038/s41419-018-1257-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 骨基質タンパク質オステオカルシンによる PC12 の形態的・機能的修飾 (2022)
  • 著者名/発表者名: 2.東泉、安藤瑛香、溝上顕子、渡邉誠之、平田雅人、竹内弘
  • 学会等名: 第95回日本薬理学会年会
• [学会発表] PC12の細胞増殖と神経様分化に対する骨基質タンパク質オステオカルシンの影響 (2020)
  • 著者名/発表者名: 安藤瑛香，東泉，溝上顕子，渡邉誠之，平田雅人，竹内弘
  • 学会等名: 第73回日本薬理学会西南部会
• [学会発表] 骨基質タンパク質オステオカルシンが PC12 細胞に及ぼす影響 (2020)
  • 著者名/発表者名: 安藤瑛香，東泉，溝上顕子，渡邉誠之，平田雅人，竹内弘
  • 学会等名: 第62回歯科基礎医学会学術大会
• [学会発表] Effect of bone matrix protein osteocalcin on proliferation and neuronal differentiation of PC12 cells (2020)
  • 著者名/発表者名: 安藤瑛香、東泉、溝上顕子、大住伴子、渡邉誠之、平田雅人、竹内弘
  • 学会等名: 第93回日本薬理学会年会
• [学会発表] Effect of acetaminophen on TRPV4 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中川文雄, 安藤瑛香, 東泉, 大住伴子, 渡邉誠之, 竹内弘
  • 学会等名: 第66回日本麻酔科学会学術集会
• [学会発表] Anti-cancer effects of newly developed G-quadruplex binders (2019)
  • 著者名/発表者名: Fukuda, H., Sato, S., Higashi, S., Habu, M., Tominaga, K., Takenaka, S., Takeuchi, H.
  • 学会等名: 12th JKBT
• [学会発表] テロメアDNA構造を標的とする新規化合物の抗腫瘍効果と有害作用に関する検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 福田晃、竹内弘
  • 学会等名: 第56回 日本口腔組織培養学会
• [学会発表] テロメア構造結合性新規化合物の抗癌効果の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 福田晃、東泉、大住伴子、竹内弘
  • 学会等名: 第61回歯科基礎医学会学術大会
• [学会発表] テロメアDNA構造結合性化合物の癌細胞特異的増殖抑制効果の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 福田晃、土生学、笹栗正明、冨永和宏、竹内弘
  • 学会等名: 第73回日本口腔科学会学術集会
• [学会発表] 骨基質オステオカルシンによる膵α細胞の性状変化. (2019)
  • 著者名/発表者名: 東泉、溝上顕子、大住伴子、平田雅人、竹内弘
  • 学会等名: 第92回日本薬理学会年会
• [学会発表] 細胞外糖濃度によるマクロファージ極性化の調節. (2018)
  • 著者名/発表者名: 工藤崇裕、臼井通彦、東泉、大住伴子、中島啓介、竹内弘
  • 学会等名: 第71回日本薬理学会西南部会
• [学会発表] 培地グルコース濃度はAMPKを介してマクロファージ極性化に影響する. (2018)
  • 著者名/発表者名: 工藤崇裕、臼井通彦、東泉、大住伴子、竹内弘
  • 学会等名: 第60回歯科基礎医学会学術大会
• [学会発表] 培地グルコース濃度がマクロファージの性質に与える影響について. (2018)
  • 著者名/発表者名: 工藤崇裕、臼井通彦、東泉、大住伴子、中島啓介、竹内弘
  • 学会等名: 第78回九州歯科学会
• [学会発表] Effect of extracellular glucose concentration on macrophage polarization. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kudo, T., Usui, M., Higashi, S., Ohsumi, T., Nakashima, K., Takeuchi, H.
  • 学会等名: Asia-pacific Conference in Fukuoka 2018
  • 国際学会
• [備考] 九州歯科大学 口腔応用薬理学分野 Web ページ
  • URL: https://www.kyu-dent.ac.jp/research/lecture/oral_pharmacological