オステオカルシンによるサルコペニア肥満回避機構の解明

• 研究課題/領域番号: 18K09521
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分57010:常態系口腔科学関連
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 溝上 顕子 九州大学, 歯学研究院, 准教授 (70722487)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: オステオカルシン / 脂肪分解 / 肥満 / 酸化ストレス / インスリン抵抗生 / 骨格筋 / サルコペニア肥満 / インスリン抵抗性 / サルコペニア

研究成果の概要

骨基質タンパク質であるオステオカルシン (GluOC)は、全身の糖・エネルギー代謝を改善するだけでなく、筋肉量維持にも寄与する。骨格筋は脂肪細胞から動員された脂肪酸を取り込みエネルギー源とする。GluOCの脂肪分解への影響を検討するため、脂肪細胞特異的GPRC6A（GluOC受容体）欠損マウスを作製し、解析を行なった。GPRC6A欠損マウス由来脂肪組織では脂肪分解酵素群の発現が低下しており、脂肪分解が抑制されていた。そのため、エネルギー源としての脂肪酸の利用も低下していた。以上のことから、GluOCは脂肪の分解を促し、骨格筋のエネルギー源となる遊離脂肪酸の放出に寄与することが明らかになった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

サルコペニア肥満は、代謝異常と運動機能低下の悪循環によって、サルコペニアや肥満の単独事象よりも深刻な身体機能低下をもたらし、要介護・寝たきりのリスクが高まる。GluOCは、脂肪細胞におけるGPRC6Aシグナルを介して脂肪の分解を促進する。つまり、GluOCは食餌誘発性の肥満とそれに起因する代謝異常を抑制するのみならず、脂肪分解促進作用による遊離脂肪酸放出によって骨格筋にエネルギー源を供給し、骨格筋の機能向上にも寄与する。GluOCはサルコペニアと肥満の両方にアプローチすることでサルコペニア肥満の悪循環を断ち切る治療標的となり得る。

研究成果

• [雑誌論文] Phospholipase C-related but catalytically inactive protein acts as a positive regulator of insulin signalling in adipocytes. (2022)
  • 著者名/発表者名: Gao, J., Mizokami, A., Takeuchi, H., Li, A., Huang, F., Nagano, H., Kanematsu, T., Jimi, E., Hirata, M.
  • 雑誌名: J. Cell. Sci. 巻: 135 号: 1
  • DOI: 10.1242/jcs.258584
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] オステオカルシンのホルモン作用 (2022)
  • 著者名/発表者名: 溝上 顕子、安河内（川久保）友世、大谷 崇仁、平田 雅人
  • 雑誌名: 糖尿病・内分泌代謝科 巻: 54(3) ページ: 259-266
• [雑誌論文] Hepatic glycogenolysis is determined by maternal high-calorie diet via methylation of Pygl and it is modified by oteocalcin administration in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawakubo-Yasukochi Tomoyo、Yano Ena、Kimura Soi、Nishinakagawa Takuya、Mizokami Akiko、Hayashi Yoshikazu、Hatakeyama Yuji、Ohe Kenji、Yasukochi Atsushi、Nakamura Seiji、Jimi Eijiro、Hirata Masato
  • 雑誌名: Molecular Metabolism 巻: 54 ページ: 101360-101360
  • DOI: 10.1016/j.molmet.2021.101360
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Osteocalcin promotes proliferation, differentiation, and survival of PC12?cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Ando Eika、Higashi Sen、Mizokami Akiko、Watanabe Seiji、Hirata Masato、Takeuchi Hiroshi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 557 ページ: 174-179
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.03.146
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Adipocyte-specific GPRC6A ablation promotes diet-induced obesity by inhibiting lipolysis (2021)
  • 著者名/発表者名: Mukai Satoru、Mizokami Akiko、Otani Takahito、Sano Tomomi、Matsuda Miho、Chishaki Sakura、Gao Jing、Kawakubo-Yasukochi Tomoyo、Tang Ronghao、Kanematsu Takashi、Takeuchi Hiroshi、Jimi Eijiro、Hirata Masato
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 296 ページ: 100274-100274
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2021.100274
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The roles of osteocalcin in lipid metabolism in adipose tissue and liver (2020)
  • 著者名/発表者名: Otani Takahito、Mizokami Akiko、Kawakubo-Yasukochi Tomoyo、Takeuchi Hiroshi、Inai Tetsuichiro、Hirata Masato
  • 雑誌名: Advances in Biological Regulation 巻: 78 ページ: 100752-100752
  • DOI: 10.1016/j.jbior.2020.100752
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] GLP-1 signaling is required for improvement of glucose tolerance by osteocalcin. J. Endocrinol. (2020)
  • 著者名/発表者名: Mizokami, A., Mukai, S., Gao, J., Kawakubo-Yasukochi, T., Otani, T., Takeuchi, H., Jimi, E., Hirata, M.
  • 雑誌名: Journal of Endocrinology 巻: 244 号: 2 ページ: 285-296
  • DOI: 10.1530/joe-19-0288
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Phospholipase C-related catalytically inactive protein regulates lipopolysaccharide-induced hypothalamic inflammation-mediated anorexia in mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamawaki Yosuke、Shirawachi Satomi、Mizokami Akiko、Nozaki Kanako、Ito Hikaru、Asano Satoshi、Oue Kana、Aizawa Hidenori、Yamawaki Shigeto、Hirata Masato、Kanematsu Takashi
  • 雑誌名: Neurochemistry International 巻: 131 ページ: 104563-104563
  • DOI: 10.1016/j.neuint.2019.104563
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Osteocalcin triggers Fas/FasL-mediated necroptosis in adipocytes regulated by the activation of p300. (2018)
  • 著者名/発表者名: Otani, T., Matsuda, M., Mizokami, A., Kitagawa, N., Takeuchi, H., Jimi, E.,Inai, T., and Hirata, M.
  • 雑誌名: Cell Death Disease 巻: 9 号: 12 ページ: 1194-1210
  • DOI: 10.1038/s41419-018-1257-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 脂肪細胞表面受容体GPRC6による脂質代謝制御 (2021)
  • 著者名/発表者名: 溝上顕子、大谷崇仁、兼松隆、自見英治郎、平田雅人
  • 学会等名: 第６３回歯科基礎医学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 閉経による血清RANKL 濃度の上昇はNF-κBの非古典的経路を活性化し肥満を引き起こす (2021)
  • 著者名/発表者名: 森馨代、溝上顕子、佐野朋美、兼松隆、自見英治郎
  • 学会等名: 第６３回歯科基礎医学会学術大会
• [学会発表] 脂肪組織炎症でCCL19-CCR7経路が制御するmicroRNAの同定 (2021)
  • 著者名/発表者名: 佐野朋美、Elsheikh Malaz、溝上顕子、兼松隆
  • 学会等名: 第６３回歯科基礎医学会学術大会
• [学会発表] Role of glucagon-like peptide-1 receptor signaling in osteocalcin-mediated improvement of whole-body metabolism (2020)
  • 著者名/発表者名: 溝上 顕子
  • 学会等名: 第62回 歯科基礎医学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] Adipose tissue-specific knockout of GPRC6A promotes diet-induced obesity by inhibiting lipolysis (2020)
  • 著者名/発表者名: 溝上 顕子，大谷 崇仁, 松田 美穂, 安河内 友世, 竹内 弘，自見英治郎，平田 雅人
  • 学会等名: 第62回 歯科基礎医学会学術大会
• [学会発表] Adipocyte-specific GPRC6A ablation induces diet-induced obesity by inhibiting lipolysis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Akiko Mizokami, Satoru Mukai, Takahito Otani, Hiroshi Takeuchi, Eijiro Jimi, and Masato Hirata
  • 学会等名: 2019 International Congress on Obesity and Metabolic Syndrome & Asia-Oceania Conference on Obesity (ICOMES & AOCO 2019)
  • 国際学会
• [学会発表] オステオカルシンの代謝改善効果における GLP-1 受容体シグナルの役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 溝上 顕子，向井 悟，竹内 弘，自見英治郎，平田 雅人
  • 学会等名: 第61回歯科基礎医学会学術大会
• [学会発表] 脂肪細胞表面受容体GPRC6Aを介した脂肪蓄積機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 溝上顕子、松田美穂、竹内弘、安河内友世、自見英治郎、平田雅人
  • 学会等名: 第60回歯科基礎医学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] Protective effect by uncarboxylated osteocalcin against UVB-induced reactive oxygen species in HaCaT keratinocytes. (2018)
  • 著者名/発表者名: 溝上顕子、久保山奈緒、向井悟、高靖、自見英治郎、平田雅人
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
• [学会発表] Programmed necrosis of adipocytes induced by high-dose osteocalcin (2018)
  • 著者名/発表者名: Otani T, Hirata M, Mizokami A, Kitagawa N, Jimi E. and Inai T.
  • 学会等名: The 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology (WCP2018)
  • 国際学会