糖化ストレス分子メチルグリオキサールによる骨質劣化機序の解明とその改善方法の開発

• 研究課題/領域番号: 18K09528
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分57010:常態系口腔科学関連
• 研究機関: 昭和大学
• 研究代表者: 吉村 健太郎 昭和大学, 歯学部, 講師 (10585699)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 最終糖化産物 / 骨 / メチルグリオキサール / 活性イオウ分子種 / 骨芽細胞 / 硫化水素 / 糖化ストレス / 石灰化

研究成果の概要

メチルグリオキサール（MG）は解糖系の副産物で、終末糖化産物の前駆物質である。我々は、骨芽細胞を用いた石灰化物形成モデルにおいて、MGがコラーゲンの架橋構造の糖化変性を起こし、石灰化物の機械的強度を低下させることを見いだしている。MGはタンパク質を求核攻撃することから、本研究では、強力な求電子性を持つ活性イオウ分子種（RSS）が骨芽細胞による石灰化にどのような影響を及ぼすかを解析した。RSS合成酵素の発現抑制は骨芽細胞による石灰化抑制を観察した。さらに、RSSドナーのひとつNaHSはMGによる石灰化低下を抑制した。RSSは、MGによる石灰化異常に対する治療効果が期待できる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

骨の強度は骨密度と骨質に依存する。種々の要因で、骨密度あるいは骨質が低下し、骨粗鬆症を引き起こす。2型糖尿病でも骨が脆弱になり骨折リスクが高まるが、この場合は、骨密度の低下に比較し、骨質の劣化が著しい。我々は、骨質劣化の原因の一つとしてMGによる骨基質タンパク質の糖化変性を見出した。本研究は、RSSがMGの反応性を低下させることで、２型糖尿病に伴う骨粗鬆症を予防できる可能性を示すもので、今後の治療薬開発の基礎となるものである。

研究成果

• [雑誌論文] Zoledronate promotes inflammatory cytokine expression in human CD14-positive monocytes among peripheral mononuclear cells in the presence of γδ T cells. (2021)
  • 著者名/発表者名: Takimoto R, Suzawa T, Yamada A, Sasa K, Miyamoto Y, Yoshimura K, Sasama Y, Tanaka M, Kinoshita M, Ikezaki K, Ichikawa M, Yamamoto M, Shirota T, Kamijo R
  • 雑誌名: Immunology 巻: 162(3) 号: 3 ページ: 306-313
  • DOI: 10.1111/imm.13283
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Functional analysis of PTH1R variants found in primary failure of eruption. (2020)
  • 著者名/発表者名: Izumida E, Suzawa T, Miyamoto Y, Yamada A, Takimoto R, Otsu M, Saito T, Yamaguchi T, Nishimura K, Ohtaka M, Nakanishi M, Yoshimura K, Sasa K, Takimoto R, Uyama R, Shirota T, Maki K, Kamijo R.
  • 雑誌名: Journal of Dental Research 巻: 99 号: 4 ページ: 429-436
  • DOI: 10.1177/0022034520901731
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] モノカルボン酸トランスポーターによる骨・軟骨代謝の調節 (2020)
  • 著者名/発表者名: 笹清人、吉村健太郎、宮本洋一、上條竜太郎
  • 雑誌名: 口腔組織培養学会誌 巻: 29 ページ: 49-56
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lipopolysaccharide (LPS) Inhibits Ectopic Bone Formation Induced by Bone Morphogenetic Protein-2 and TGF-β1 through IL-1β Production. (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto A, Takami M, Urano E, Nakamachi T, Yoshimura K, YamadaA, Suzawa T, Miyamoto Y, Baba K, Kamijo R.
  • 雑誌名: Journal of Oral Biosciences 巻: 62 号: 1 ページ: 44-51
  • DOI: 10.1016/j.job.2020.01.004
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Possible involvement of elastase in enhanced osteoclast differentiation by neutrophils through degradation of osteoprotegerin. (2020)
  • 著者名/発表者名: Sugisaki R, Miyamoto Y, Yoshimura K, Sasa K, Kaneko K, Tanaka M, Itose M, Inoue S, Baba K, Shirota T, Chikazu D, Kamijo R
  • 雑誌名: Bone 巻: 132 ページ: 115216-115216
  • DOI: 10.1016/j.bone.2019.115216
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Roles of monocarboxylate transporter subtypes in promotion and suppression of osteoclast differentiation and survival on bone. (2019)
  • 著者名/発表者名: Imai H, Yoshimura K, Miyamoto Y, Sasa K, Sugano M, Chatani M, Takami M, Yamamoto M, Kamijo R
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 9 号: 1 ページ: 15608-15608
  • DOI: 10.1038/s41598-019-52128-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Production of 8-nitro-cGMP in osteocytic cells and its upregulation by parathyroid hormone and prostaglandin E2. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nagayama K, Miyamoto Y, Kaneko K, Yoshimura K, Sasa K, Akaike T, Fujii S, Izumida E, Uyama R, Chikazu D, Maki K, Kamijo R.
  • 雑誌名: In Vitro Cell Dev Biol Anim 巻: 55 号: 1 ページ: 45-51
  • DOI: 10.1007/s11626-018-0304-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nephronectin Expression is Inhibited by Inorganic Phosphate in Osteoblasts (2018)
  • 著者名/発表者名: Kato Tadashi、Yamada Atsushi、Sasa Kiyohito、Yoshimura Kentaro、Morimura Naoko、Ogata Hiroaki、Sakashita Akiko、Kamijo Ryutaro
  • 雑誌名: Calcified Tissue International 巻: 104 号: 2 ページ: 201-206
  • DOI: 10.1007/s00223-018-0484-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Monocarboxylate transporter-1 promotes osteoblast differentiation via suppression of p53, a negative regulator of osteoblast differentiation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sasa K, Yoshimura K, Yamada A, Suzuki D, Miyamoto Y, Imai H, Nagayama K, Maki K, Yamamoto M, Kamijo R
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 8(1) 号: 1 ページ: 10579-10579
  • DOI: 10.1038/s41598-018-28605-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The inhibition of malignant melanoma cell invasion of bone by the TLR7 agonist R848 is dependent upon pro-inflammatory cytokines produced by bone marrow macrophages (2018)
  • 著者名/発表者名: Manome Yoko、Suzuki Dai、Mochizuki Ayako、Saito Emi、Sasa Kiyohito、Yoshimura Kentaro、Inoue Tomio、Takami Masamichi、Inagaki Katsunori、Funatsu Takahiro、Kamijo Ryutaro
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 号: 52 ページ: 29934-29943
  • DOI: 10.18632/oncotarget.25711
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 8-Nitro-cGMP is a promoter of osteoclast differentiation induced by RANKL (2018)
  • 著者名/発表者名: Kaneko K.、Miyamoto Y.、Tsukuura R.、Sasa K.、Akaike T.、Fujii S.、Yoshimura K.、Nagayama K.、Hoshino M.、Inoue S.、Maki K.、Baba K.、Chikazu D.、Kamijo R.
  • 雑誌名: Nitric Oxide 巻: 72 ページ: 46-51
  • DOI: 10.1016/j.niox.2017.11.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] モノカルボン酸トランスポーター1は骨芽細胞分化の負の調節因子p53の抑制を介して骨芽細胞分化を促進する. (2020)
  • 著者名/発表者名: 笹清人, 吉村健太郎, 宮本洋一, 上條竜太郎
  • 学会等名: 第62回 歯科基礎医学会学術大会
• [学会発表] ゾレドロン酸による末梢血単球の破骨細胞分化抑制． (2020)
  • 著者名/発表者名: 瀧本玲子，田中元博，山田 篤，宮本洋一，笹 清人，須澤徹夫，吉村健太郎，高見正道，代田達夫，上條竜太郎
  • 学会等名: 第62回 歯科基礎医学会学術大会
• [学会発表] Trehalose suppresses osteoclast formation (2020)
  • 著者名/発表者名: 根岸宗一郎，吉村健太郎
  • 学会等名: 令和2年度スチューデント・クリニシャン・リサーチ・プログラム（SCRP）日本代表選抜大会
• [学会発表] Trehalose, a natural sweetening compound, suppresses osteoclast differentiation. Department of Biochemistry, Showa University School of Dentistry (2020)
  • 著者名/発表者名: S. NEGISHI, K. YOSHIMURA, R. KAMIJO
  • 学会等名: 第68回国際歯科研究学会日本部会［JADR］総会・学術大会
  • 国際学会
• [学会発表] Respiration using hydrogen sulfide promotes chondrocyte proliferation and bone growth. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sasama Y, Yoshimura K, Miyamoto Y, Sasa K, Akaike T, Morita M, Matsunaga T, Shirota T, Kamijo R
  • 学会等名: 第67回JADR総会・学術大会／（第4回IADR APR（Asia Pacific Region）学術大会
  • 国際学会
• [学会発表] Gelated ozone suppresses osteoclast d1ifferentiation and periodontal bone loss. (2019)
  • 著者名/発表者名: Oshio A, Miyamoto Y, Sasa K, Yamada A, Yoshimura K, Kamijo R
  • 学会等名: 第67回JADR総会・学術大会／（第4回IADR APR（Asia Pacific Region）学術大会
  • 国際学会
• [学会発表] 歯周病性骨破壊に対するオゾンジェルの効果 (2019)
  • 著者名/発表者名: 吉村健太郎、宮本洋一、笹清人、 山田篤、茶谷昌宏、高見正道、上條竜太郎
  • 学会等名: 第2回 オゾン医療・審美学会総会・学術大会
• [学会発表] モノカルボン酸輸送担体は骨形成と骨吸収の両者を調節する (2019)
  • 著者名/発表者名: 笹 清人、吉村健太郎、今井裕子、山本松男、上條竜太郎
  • 学会等名: 第56回日本口腔組織培養学会学術大会
• [学会発表] モノカルボン酸トランスポーター（MCT）は新規骨代謝調節因子である (2019)
  • 著者名/発表者名: 笹 清人、吉村健太郎、今井裕子、山本松男、上條竜太郎
  • 学会等名: 第37回日本ヒト細胞学会
• [学会発表] Zoledronate inhibits differentiation of human CD14+ monocytes into osteoclasts induced by RANKL through upregulation of IRF8 expression. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takimoto R, Tanaka M, Sasa K, Yamada A, Miyamoto Y, Suzawa T, Yoshimura K, Kamijo R
  • 学会等名: 第61回歯科基礎医学会学術大会
• [学会発表] ゾレドロン酸は末梢血単球の破骨細胞分化を抑制する． (2019)
  • 著者名/発表者名: 瀧本玲子，田中元博，笹 清人，山田 篤，宮本洋一，須澤徹夫，吉村健太郎，代田達夫，上條竜太郎
  • 学会等名: 第19回東京骨関節フォーラム
• [学会発表] 破骨細胞におけるモノカルボン酸トランスポーター(MCT)の役割について (2019)
  • 著者名/発表者名: 今井 裕子、吉村 健太郎、宮本 洋一、茶谷 昌宏、高見 正道、上條 竜太郎、山本 松男
  • 学会等名: 第65回 昭和大学学士会総会
• [学会発表] 破骨細胞におけるモノカルボン酸トランスポーター（MCT）の役割について． (2018)
  • 著者名/発表者名: 今井裕子、吉村健太郎、宮本洋一、茶谷昌宏、高見正道、上條竜太郎、山本松男
  • 学会等名: 第65回昭和大学学士会総会
• [学会発表] Sucrose suppressed osteoclast differentiation. (2018)
  • 著者名/発表者名: S.UEDA, K.YOSHIMURA, R.KAMIJO
  • 学会等名: The 66th Annual Meeting of Japanese Association for Dental Redearch.
  • 国際学会
• [学会発表] α-Cyano-4-hydroxycinnamic acid suppresses bone resorption. (2018)
  • 著者名/発表者名: HIROKO IMAI, KENTARO YOSHIMURA, YOICHI MIYAMOTO, MASAHIRO CHATANI, MASAMICHI TAKAMI, RYUTARO KAMIJO, MATSUO YAMAMOTO
  • 学会等名: American Academy of Periodontlogy 104th Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] モノカルボン酸トランスポーター阻害剤α-Cyano-4- hydroxycinnamic acidは破骨細胞の骨吸収を抑制する. (2018)
  • 著者名/発表者名: 今井裕子,吉村健太郎,宮本洋一,茶谷昌宏,高見正道,山本松男,上條竜太郎
  • 学会等名: 第60回歯科基礎医学会学術大会
• [学会発表] モノカルボン酸トランスポーターを介した骨代謝調節． (2018)
  • 著者名/発表者名: 吉村健太郎,笹 清人,今井裕子,宮本洋一,山本松男,上條竜太郎
  • 学会等名: 第18回東京骨関節フォーラム
• [学会発表] α-cyano-4-hydroxycinnamic acid は破骨細胞の骨吸収を抑制する (2018)
  • 著者名/発表者名: 今井裕子,吉村健太郎,宮本洋一,山田篤,笹清人,茶谷昌宏,高見正道,山本松男,上條竜太郎
  • 学会等名: 第4回日本骨免疫学会