歯周炎で誘導されるRNA結合蛋白HuRを介した関節リウマチ悪化メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 18K09599
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分57030:保存治療系歯学関連
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 應原 一久 広島大学, 医系科学研究科(歯), 助教 (80550425)
• 研究分担者: 小澤 龍彦 富山大学, 学術研究部医学系, 准教授 (10432105) ; 杉山 英二 広島大学, 病院(医), 教授 (70179167) ; 藤田 剛 広島大学, 医系科学研究科(歯), 准教授 (80379883)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2019年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 歯周炎 / RNA結合タンパク質 / 歯周病源細菌 / ケルセチン / 歯周病原細菌 / 関節リウマチ / シトルリン化タンパク質 / RNA安定化タンパク質 / RNA binding protein / マウス / IL-6

研究成果の概要

RNA結合タンパク質は、mRNA の安定性を調節する。その1つのHuRは、様々な炎症性疾患の進行に関与している。IL-6は、HuRによって制御され、歯周炎でも上昇する。本研究では、歯周炎の進行における HuR の関与を検討した。歯周炎組織の免疫染色で、HuRの強い染色が認められ、培養歯肉上皮細胞では、歯周病原性細菌P. gingivalis刺激で増加し、IL-6も上昇した。マウス歯周炎モデルにおいてHuR 阻害剤であるケルセチンの投与によって、IL-6 のHuRによる増強を阻害した結果、骨吸収を阻害した。これらからHuR が IL-6 を制御した結果、炎症反応を調節することが明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究課題の成果から、歯周炎を始めとする炎症性の疾患（関節リウマチ、糖尿病、炎症性腸疾患）の炎症増悪メカニズムとしてmRNAをターゲットとした新規治験が得られた。mRNAは新型コロナウィルスに対するワクチンに利用されるなど限界広く一般にも知られている分子であるが、ケルセチンのような阻害薬を応用することで、炎症性疾患の治療に有効である可能性が示唆された。歯周炎は国民の８０％が罹患している国民病であり、高齢者はセルフケアが難しく、今後歯周炎予防にこのようなmRNA抑制をターゲットにしたものが開発可能であると考えられる。

研究成果

• [国際共同研究] Nova Southeastern University/The Forsyth Institute/Harvard University(米国)
• [国際共同研究] The Forsyth Institute/Nova Southeastern University(米国)
• [国際共同研究] Nova Southeastern University(米国)
• [雑誌論文] Periodontitis and the outcome of atrial fibrillation ablation: Porphyromonas gingivalis is related to atrial fibrillation recurrence (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyauchi Shunsuke、Tokuyama Takehito、Shintani Tomoaki、Nishi Hiromi、Hamamoto Yuta、Ouhara Kazuhisa、Furusho Hisako、Miyauchi Mutsumi、Komatsuzawa Hitoshi、Nakano Yukiko
  • 雑誌名: Journal of Cardiovascular Electrophysiology 巻: - 号: 5 ページ: 1240-1250
  • DOI: 10.1111/jce.14952
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Functional Regulatory Mechanisms Underlying Bone Marrow Mesenchymal Stem Cell Senescence During Cell Passages (2021)
  • 著者名/発表者名: Iwata T.、Mizuno N.、Ishida S.、Kajiya M.、Nagahara T.、Kaneda-Ikeda E.、Yoshioka M.、Munenaga S.、Ouhara K.、Fujita T.、Kawaguchi H.、Kurihara H.
  • 雑誌名: Cell Biochemistry and Biophysics 巻: - 号: 2 ページ: 321-336
  • DOI: 10.1007/s12013-021-00969-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of Porphyromonas gingivalis infection on gut dysbiosis and resultant arthritis exacerbation in mouse model (2020)
  • 著者名/発表者名: Hamamoto Yuta、Ouhara Kazuhisa、Munenaga Syuichi、Shoji Mikio、Ozawa Tatsuhiko、Hisatsune Jyunzo、Kado Isamu、Kajiya Mikihito、Matsuda Shinji、Kawai Toshihisa、Mizuno Noriyoshi、Fujita Tsuyoshi、Hirata Shintaro、Tanimoto Kotaro、Nakayama Koji、Kishi Hiroyuki、Sugiyama Eiji、Kurihara Hidemi
  • 雑誌名: Arthritis Research & Therapy 巻: 22 号: 1 ページ: 249-249
  • DOI: 10.1186/s13075-020-02348-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] IL-6 Induced by Periodontal Inflammation Causes Neuroinflammation and Disrupts the Blood-Brain Barrier (2020)
  • 著者名/発表者名: Furutama Daisuke、Matsuda Shinji、Yamawaki Yosuke、Hatano Saki、Okanobu Ai、Memida Takumi、Oue Hiroshi、Fujita Tsuyoshi、Ouhara Kazuhisa、Kajiya Mikihito、Mizuno Noriyoshi、Kanematsu Takashi、Tsuga Kazuhiro、Kurihara Hidemi
  • 雑誌名: Brain Sciences 巻: 10 号: 10 ページ: 679-679
  • DOI: 10.3390/brainsci10100679
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Physiologic Target, Molecular Evolution, and Pathogenic Functions of a Monoclonal Anti-Citrullinated Protein Antibody Obtained From a Patient With Rheumatoid Arthritis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ozawa T, Ouhara K, Tsuda R, Munenaga S, Kurihara H, Kohno H, Hamana H, Kobayashi E, Taki H, Tobe K, Sugiyama E, Muraguchi A, Kishi H.
  • 雑誌名: Arthritis Rheumatol. 巻: 72 号: 12 ページ: 2040-2049
  • DOI: 10.1002/art.41426
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rapid detection of the Streptococcus mutans cnm gene by loop-mediated isothermal amplification (2020)
  • 著者名/発表者名: Masae Kitagawa, Kentaro Nagamine, Hiroko Oka, Kazuhisa Ouhara, Ikuko Ogawa, Hitoshi Komatsuzawa, Hidemi Kurihara
  • 雑誌名: Anal Biochem . 巻: 605 ページ: 113812-113812
  • DOI: 10.1016/j.ab.2020.113812
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cox2-mediated PGE2 production via p38/JNK-c-fos signaling inhibits cell apoptosis in 3D floating culture clumps of mesenchymal stem cell/extracellular matrix complexes (2020)
  • 著者名/発表者名: Komatsu Nao、Kajiya Mikihito、Morimoto Shin、Motoike Souta、Yoshii Hiroki、Iwata Tomoyuki、Ouhara Kazuhisa、Matsuda Shinji、Mizuno Noriyoshi、Kurihara Hidemi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 530 号: 2 ページ: 448-454
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.05.100
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aggressive periodontitis and NOD2 variants (2020)
  • 著者名/発表者名: Mizuno Noriyoshi, Kume Kodai, Nagatani Yukiko, Matsuda Shinji, Iwata Tomoyuki, Ouhara Kazuhisa, Kajiya Mikihito, Takeda Katsuhiro, Matsuda Yukiko, Tada Yui, Ohsawa Ryosuke, Morino Hiroyuki, Mihara Keichiro, Fujita Tsuyoshi, Kawaguchi Hiroyuki, Shiba Hideki, Kawakami Hideshi, Kurihara Hidemi
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 65(10) 号: 10 ページ: 841-846
  • DOI: 10.1038/s10038-020-0777-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Optineurin regulates osteoblastogenesis through STAT1 (2020)
  • 著者名/発表者名: Mizuno Noriyoshi、Iwata Tomoyuki、Ohsawa Ryosuke、Ouhara Kazuhisa、Matsuda Shinji、Kajiya Mikihito、Matsuda Yukiko、Kume Kodai、Tada Yui、Morino Hiroyuki、Yoshimoto Tetsuya、Ueki Yasuyoshi、Mihara Keichiro、Sotomaru Yusuke
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 525(4) 号: 4 ページ: 889-894
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.03.028
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Tuning Cytokines Enriches Dendritic Cells and Tregs in the Periodontium (2020)
  • 著者名/発表者名: Sands R. Warren、Verbeke Catia S.、Ouhara Kazuhisa、Silva Eduardo A.、Hsiong Susan、Kawai Toshihisa、Mooney David
  • 雑誌名: Journal of Periodontology 巻: in press 号: 11 ページ: 1475-1485
  • DOI: 10.1002/jper.19-0411
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Regulation of osteogenesis via miR-101-3p in mesenchymal stem cells by human gingival fibroblasts. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kaneda-Ikeda E, Iwata T, Mizuno N, Nagahara T, Kajiya M, Ouhara K, Yoshioka M, Ishida S, Kawaguchi H, Kurihara H.
  • 雑誌名: J Bone Miner Metab. 巻: Jan 23. 号: 4 ページ: 442-455
  • DOI: 10.1007/s00774-019-01080-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Multiple External Root Resorption of Teeth as a New Manifestation of Systemic Sclerosis-A Cross-Sectional Study in Japan. (2019)
  • 著者名/発表者名: Memida T, Matsuda S, Kajiya M, Mizuno N, Ouhara K, Fujita T, Hirata S, Yoshida Y, Sugimoto T, Nishi H, Kawaguchi H, Sugiyama E, Kurihara H.
  • 雑誌名: J Clin Med. 巻: Oct 4;8(10). 号: 10 ページ: 1628-1628
  • DOI: 10.3390/jcm8101628
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clumps of Mesenchymal Stem Cell/Extracellular Matrix Complexes Generated with Xeno-Free Conditions Facilitate Bone Regeneration via Direct and Indirect Osteogenesis (2019)
  • 著者名/発表者名: Motoike Souta、Kajiya Mikihito、Komatsu Nao、Horikoshi Susumu、Ogawa Tomoya、Sone Hisakatsu、Matsuda Shinji、Ouhara Kazuhisa、Iwata Tomoyuki、Mizuno Noriyoshi、Fujita Tsuyoshi、Ikeya Makoto、Kurihara Hidemi
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 20 号: 16 ページ: 3970-3970
  • DOI: 10.3390/ijms20163970
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Relationship between periodontal inflammation and calcium channel blockers induced gingival overgrowth?a cross-sectional study in a Japanese population (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsuda Shinji、Okanobu Ai、Hatano Saki、Kajiya Mikihito、Sasaki Shinya、Hamamoto Yuta、Iwata Tomoyuki、Ouhara Kazuhisa、Takeda Katsuhiro、Mizuno Noriyoshi、Fujita Tsuyoshi、Kurihara Hidemi
  • 雑誌名: Clinical Oral Investigations 巻: - 号: 11 ページ: 4099-4105
  • DOI: 10.1007/s00784-019-02846-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Glycyrrhizic acid suppresses inflammation and reduces the increased glucose levels induced by the combination of Porphyromonas gulae and ligature placement in diabetic model mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Akutagawa Keiichi、Fujita Tsuyoshi、Ouhara Kazuhisa、Takemura Tasuku、Tari Misako、Kajiya Mikihito、Matsuda Shinji、Kuramitsu Shohei、Mizuno Noriyoshi、Shiba Hideki、Kurihara Hidemi
  • 雑誌名: International Immunopharmacology 巻: 68 ページ: 30-38
  • DOI: 10.1016/j.intimp.2018.12.045
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reparative bone-like tissue formation in the tooth of a systemic sclerosis patient (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsuda S.、Memida T.、Mizuno N.、Ogawa I.、Ouhara K.、Kajiya M.、Fujita T.、Sugiyama E.、Kurihara H.
  • 雑誌名: International Endodontic Journal 巻: 26-28 号: 9 ページ: 12914-12914
  • DOI: 10.1111/iej.12914
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cryopreserved clumps of mesenchymal stem cell/extracellular matrix complexes retain osteogenic capacity and induce bone regeneration (2018)
  • 著者名/発表者名: Motoike Souta、Kajiya Mikihito、Komatsu Nao、Takewaki Manabu、Horikoshi Susumu、Matsuda Shinji、Ouhara Kazuhisa、Iwata Tomoyuki、Takeda Katsuhiro、Fujita Tsuyoshi、Kurihara Hidemi
  • 雑誌名: Stem Cell Research & Therapy 巻: 9 号: 1 ページ: 73-73
  • DOI: 10.1186/s13287-018-0826-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Regulation of defensive function on gingival epithelial cells can prevent periodontal disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujita T., Yoshimoto T., Kajiya M., Ouhara K., Matsuda S., Takemura T., Akutagawa K., Takeda K., Mizuno N., Kurihara H.
  • 雑誌名: Japanese Dental Science Review 巻: 印刷中 号: 2 ページ: 66-75
  • DOI: 10.1016/j.jdsr.2017.11.003
  • NAID: 50013109052
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] BDNF/HMW-HA complex as an adjunct to nonsurgical periodontal treatment of ligature-induced periodontitis in dogs (2018)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Shinya、Takeda Katsuhiro、Takewaki Manabu、Ouhara Kazuhisa、Kajiya Mikihito、Mizuno Noriyoshi、Fujita Tsuyoshi、Kurihara Hidemi
  • 雑誌名: Journal of Periodontology 巻: 90 号: 1 ページ: 98-109
  • DOI: 10.1002/jper.18-0070
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The involvement of C5a in the progression of experimental arthritis with Porphyromonas gingivalis infection in SKG mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Munenaga Syuichi、Ouhara Kazuhisa、Hamamoto Yuta、Kajiya Mikihito、Takeda Katsuhiro、Yamasaki Satoshi、Kawai Toshihisa、Mizuno Noriyoshi、Fujita Tsuyoshi、Sugiyama Eiji、Kurihara Hidemi
  • 雑誌名: Arthritis Research & Therapy 巻: 20 号: 1
  • DOI: 10.1186/s13075-018-1744-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Type I collagen deposition via osteoinduction ameliorates YAP/TAZ activity in 3D floating culture clumps of mesenchymal stem cell/extracellular matrix complexes (2018)
  • 著者名/発表者名: Komatsu Nao、Kajiya Mikihito、Motoike Souta、Takewaki Manabu、Horikoshi Susumu、Iwata Tomoyuki、Ouhara Kazuhisa、Takeda Katsuhiro、Matsuda Shinji、Fujita Tsuyoshi、Kurihara Hidemi
  • 雑誌名: Stem Cell Research & Therapy 巻: 9 号: 1 ページ: 342-342
  • DOI: 10.1186/s13287-018-1085-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 歯周病原細菌に対する歯周組織局所の免疫応答が及ぼす全身疾患への影響 (2020)
  • 著者名/発表者名: 應原 一久
  • 学会等名: 日本歯周病学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 関節リウマチ患者由来抗シトルリン化ペプチド抗体を用いた破骨細胞分化抑制作用について (2019)
  • 著者名/発表者名: 應原 一久、宗永 修一、平田 信太郎、杉山 英二、栗原 英見
  • 学会等名: 第63回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] A human ACPA monoclonal antibody is preferably localized at inflammatory gingival tissue and activates osteoclastogenensis in Porphyromonas gingivalis infected SKG mouse (2018)
  • 著者名/発表者名: Kazuhisa Ouhara
  • 学会等名: 2018 american collage of rheumatology annual meeting
  • 国際学会
• [学会発表] The localization of ACPA derived from RA patient in periodontal tissue of mouse periodontitis model (2018)
  • 著者名/発表者名: 應原 一久
  • 学会等名: 第６２回 日本リウマチ学会総会・学術集会