インプラント埋入誘発性BP製剤関連顎骨壊死に対する革新的治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 18K09664
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分57050:補綴系歯学関連
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 中島 和慶 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(歯学系), 客員研究員 (40707246)
• 研究分担者: 黒嶋 伸一郎 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(歯学系), 准教授 (40443915) ; 住田 吉慶 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(歯学系), 准教授 (50456654) ; 澤瀬 隆 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(歯学系), 教授 (80253681)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2019年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: インプラント治療 / 薬剤関連顎骨壊死 / マクロファージ / BRONJ / デンタルインプラント / インプラント / ビスフォスフォネート製剤 / QQ-MNC / 細胞治療 / ステロイド / 幹細胞 / 細胞移植

研究成果の概要

本研究は，インプラント埋入により高頻度で誘発されるビスホスホネート（BP）製剤関連顎骨壊死（BRONJ）モデルの開発と，末梢血由来の血管内皮前駆細胞を主体とする培養濃縮細胞群（QQ-PBMNCs）移植によるBRONJの新規治療法開発を目的とした．初めにBP製剤とステロイド製剤を投与したラットにインプラント埋入を併用し，インプラント周囲BRONJ様病変モデルを開発し，インプラント周囲に惹起されるBRONJでは，マクロファージの極性変化に重篤な異常が認められることを突き止めた．次いでこのBRONJモデルにQQ-PBMNCsを全身的に移植すると，BRONJ様病変は治癒・緩解することが分かった．

研究成果の学術的意義や社会的意義

インプラントの治療は日本でも普及しつつあるが，特定の薬を使用する患者では，口の中の傷がいつまでも治らない薬剤関連顎骨壊死という病気が問題となっている．この病気は2003年に発見されたが，現在でもその原因が分かっていない．私たちはその原因を追究すべく動物でこの病気モデルを作成することに成功し，血液から採取した細胞を特殊条件で育てて体内へ戻すことで，この病気が良くなることが分かった．

研究成果

• [雑誌論文] Gene expression analysis of fresh extraction wounds prior to onset of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw-like lesions in mice: A preliminary animal study (2021)
  • 著者名/発表者名: Kuroshima S, Nakajima K, Sasaki M, Hayano H, Inoue M, Kozutsumi R, Sawase T
  • 雑誌名: Journal of Prosthodontic Research 巻: 65 号: 4 ページ: 546-553
  • DOI: 10.2186/jpr.JPR_D_20_00027
  • NAID: 130008104554
  • ISSN: 1883-1958, 1883-9207
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Alendronate/dexamethasone combination therapy worsens soft and hard tissue wound healing around implants in rat maxillae (2021)
  • 著者名/発表者名: Inoue M, Matsumoto C, Nakajima K, Kuroshima S, Sawase T
  • 雑誌名: Bone 巻: 148 ページ: 115942-115942
  • DOI: 10.1016/j.bone.2021.115942
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phase 1 clinical study of cell therapy with effective-mononuclear cells (E-MNC) for radiogenic xerostomia (first-in-human study) (FIH study on E-MNC therapy for radiogenic xerostomia) (2020)
  • 著者名/発表者名: Sumita Y, Iwamoto N, Seki M, Yoshida T, Honma R, Iwatake M, Ohba S, Takashi I, Hotokezaka Y, Harada H, Kuroshima S, Nagai K, Asahara T, Atsushi Kawakam I, Asahina I
  • 雑誌名: Medicine (Baltimore) 巻: 99 号: 26 ページ: e20788-e20788
  • DOI: 10.1097/md.0000000000020788
  • NAID: 120006988135
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Distinct immunopathology in the early stages between different antiresorptive-related osteonecrosis of the jaw-like lesions in mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hayano H, Kuroshima S, Sasaki M, Tamki S, Inoue M, Ishisaki A, Sawase T
  • 雑誌名: Bone 巻: - ページ: 115308-115308
  • DOI: 10.1016/j.bone.2020.115308
  • 査読あり
• [雑誌論文] A stable protocol for the fabrication of transplantable human oral mucosal epithelial cell sheets for clinical application. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kasai Y, Takagi R, Kobayashi S, Owaki T, Yamaguchi N, Fukuda H, Sakai Y, Sumita Y, Kanai N, Isomoto H, Kanetaka K, Ohki T, Asahina I, Nagai K, Nakao K, Takeda N, Okano T, Eguchi S, Yamato M.
  • 雑誌名: Regen Ther. 巻: 14 ページ: 87-94
  • DOI: 10.1016/j.reth.2019.11.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Medication-related Osteonecrosis of the Jaw: A Literature Review. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kuroshima S, Sasaki M, Sawase T
  • 雑誌名: J Oral Biosci. 巻: 62 号: 2 ページ: 99-104
  • DOI: 10.1016/j.job.2019.03.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Systemic administration of quality- and quantity-controlled PBMNCs reduces bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw-like lesions in mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Kuroshima S, Nakajima K, Sasaki M, Takashi I, Y Sumita, Asahara T, Asahina I, Sawase T
  • 雑誌名: Stem Cell Res Ther. 巻: 10 号: 1 ページ: 209-209
  • DOI: 10.1186/s13287-019-1308-8
  • NAID: 120006988442
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Medication-related Osteonecrosis of the Jaw-like Lesions in Rodents: A Comprehensive Systematic Review and Meta-Analysis (2019)
  • 著者名/発表者名: Kuroshima S, Sasaki M, Murata H, Sawase T.
  • 雑誌名: Gerodontology 巻: 36 号: 4 ページ: 313-324
  • DOI: 10.1111/ger.12416
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-inflammatory and vasculogenic conditioning of peripheral blood mononuclear cells reinforces their therapeutic potential for radiation-injured salivary glands. (2019)
  • 著者名/発表者名: I T, Sumita Y, Yoshida T, Honma R, Iwatake M, Raudales JLM, Shizuno T, Kuroshima S, Masuda H, Seki M, Tran SD, Asahara T, Asahina I.
  • 雑誌名: Stem Cell Res Ther. 巻: 10 号: 1 ページ: 304-304
  • DOI: 10.1186/s13287-019-1414-7
  • NAID: 120006988389
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Intra-Bone Marrow Administration of Mesenchymal Stem/Stromal Cells Is a Promising Approach for Treating Osteoporosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Agata H, Sumita Y, Hidaka T, Iwatake M, Kagami H, Asahina I.
  • 雑誌名: Stem Cells Int 巻: 2019 ページ: 4214281-4214281
  • DOI: 10.1155/2019/4214281
  • NAID: 120006988353
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prevalence of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw-like lesions is increased in a chemotherapeutic dose-dependent manner in mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Kuroshima S, Sasaki M, Nakajima K, Tamaki S, Hayano H, Sawase T
  • 雑誌名: Bone 巻: 112 ページ: 177-186
  • DOI: 10.1016/j.bone.2018.05.001
  • NAID: 120006988373
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bone marrow concentrate promotes bone regeneration with a suboptimal-dose of rhBMP-2 (2018)
  • 著者名/発表者名: Egashira Kazuhiro、Sumita Yoshinori、Zhong Weijian、I Takashi、Ohba Seigo、Nagai Kazuhiro、Asahina Izumi
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 13 号: 1 ページ: e0191099-e0191099
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0191099
  • NAID: 120006988082
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 高頻度発現型BRONJ様病変の組織・免疫病理学所見と早期遺伝子プロファイル分析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 黒嶋伸一郎，佐々木宗輝，中島和慶，早野博紀，井上真愛弥，澤瀬 隆
  • 学会等名: 公益社団法人日本補綴歯科学会 第129回学術大会
• [学会発表] インプラント周囲に惹起される高頻度発現型BRONJ様病変モデルの作成と病態解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 井上真愛弥，松本知生，黒嶋伸一郎，右藤友督，内田悠介，澤瀬 隆
  • 学会等名: 公益社団法人日本補綴歯科学会 第129回学術大会
• [学会発表] インプラント周囲に惹起されるビスホスホネート製剤関連顎骨壊死モデルの作成と病態解明研究 (2020)
  • 著者名/発表者名: 井上真愛弥，松本知生，黒嶋伸一郎，中島和慶，澤瀬 隆
  • 学会等名: 第50回公益社団法人口腔インプラント学会記念学術大会
• [学会発表] 骨吸収齲抑制薬関連顎骨壊死の病理学と組織学 (2020)
  • 著者名/発表者名: 黒嶋伸一郎，佐々木宗輝，中島和慶，澤瀬 隆
  • 学会等名: 第62回歯科基礎歯学会学術大会．日本骨形態計測学会合同シンポジウム【石灰化組織評価の実践とネットワーキング】
  • 招待講演
• [学会発表] アレンドロネートとデキサメタゾンがデンタルインプラント周囲硬軟組織に与える影響 (2020)
  • 著者名/発表者名: 井上真愛弥，松本知生，黒嶋伸一郎，右藤友督，内田悠介，稲葉菜緒，澤瀬 隆
  • 学会等名: 第38回日本骨代謝学会学術集会
• [学会発表] 高頻度発現型BRONJマウスモデルを用いた早期における遺伝子パターン解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 黒嶋伸一郎，早野博紀，佐々木宗輝，中島和慶，澤瀬 隆
  • 学会等名: 第38回日本骨代謝学会学術集会
• [学会発表] Relationship between gene profiles and histopathology/immunopathology in high-prevalence BRONJ-like lesions in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Kuroshima S, Sasaki M, Hayano H, Kozutsumi R, Inoue M, Sawase T
  • 学会等名: 30th Annual Congress of the European College of Gerodontology
  • 国際学会
• [学会発表] Histopathology/immunopathology in high-prevalence bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw around implants in rat maxillae (2020)
  • 著者名/発表者名: Inoue M, Matsumoto C, Nakajima K, Hayano H, Kozutsumi R, Kuroshima S, Sawase T
  • 学会等名: 30th Australian and New Zealand Bone and Mineral Society Annual Scientific Meeting Virtual
  • 国際学会
• [学会発表] Gene expression profiling and histopathology/immunopathology in high-prevalence bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Kuroshima S, Sasaki M, Nakajima K, Hayano H, Inoue M, Kozutsumi R, Sawase T
  • 学会等名: 30th Australian and New Zealand Bone and Mineral Society Annual Scientific Meeting Virtual
  • 国際学会
• [学会発表] BRONJを緩解するSVF細胞とQQMNC細胞移植は抜歯窩治癒に異なった影響を与える (2019)
  • 著者名/発表者名: 黒嶋伸一郎，佐々木宗輝，玉城沙貴，早野博紀，澤瀬 隆
  • 学会等名: 公益社団法人日本補綴歯科学会 第128回学術大会
• [学会発表] 抗RANKL抗体製剤誘発性顎骨壊死は薬剤の休薬によりその病態を治癒させる (2019)
  • 著者名/発表者名: 玉城沙貴，黒嶋伸一郎，早野博紀，井上真愛弥，澤瀬 隆
  • 学会等名: 公益社団法人日本補綴歯科学会 第128回学術大会
• [学会発表] Effect of phosphorus on osteocyte function and aging (2019)
  • 著者名/発表者名: Sasaki M, Kuroshima S, Sawase T
  • 学会等名: Secretariat of the 7th Seoul Symposium on Bone Health (SSBH 2019) & the 31th Annual Meeting of the Korean Society for Bone and Mineral Research(KSBMR)
  • 国際学会
• [学会発表] Effects of antiresorptives/chemotherapeutic combination therapy on tooth extraction socket healing (2019)
  • 著者名/発表者名: Hayano H, Kuroshima S, Tamaki S, Inoue M, Sawase T
  • 学会等名: 97th General session & Exhibition of the IADR
  • 国際学会
• [学会発表] Transplantation of SVF cells and QQ-MNCs reduces BRONJ-like lesions through distinct healing processes in mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Kuroshima S, Sasaki M, Hayano H, Tamaki S, Inoue M, Sawase T
  • 学会等名: 97th General session & Exhibition of the IADR
  • 国際学会
• [学会発表] 抗RANKL抗体製剤誘発性高頻度発現型マウス顎骨壊死様病変モデルの開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 黒嶋伸一郎，早野博紀，右藤友督，玉城沙貴，小堤涼平，澤瀬 隆
  • 学会等名: 第5回日本骨免疫学会
• [学会発表] 高機能化末梢血由来単核細胞移植が高頻度発現型マウスBRONJ様病変モデルに与える影響 (2019)
  • 著者名/発表者名: 黒嶋伸一郎，佐々木宗輝，早野博紀，玉城沙貴，澤瀬 隆
  • 学会等名: 第39回日本骨形態計測学会
• [学会発表] 骨吸収抑制薬と抗癌剤の併用投与がマウス抜歯窩治癒に与える影響 (2019)
  • 著者名/発表者名: 早野博紀，黒嶋伸一郎，玉城沙貴，澤瀬 隆
  • 学会等名: 第39回日本骨形態計測学会
• [学会発表] デノスマブ関連顎骨壊死の寛解には脈管新生よりも組織修復性マクロファージの集積が重要な役割を果たす (2019)
  • 著者名/発表者名: 玉城沙貴，黒嶋伸一郎，早野博紀，井上真愛弥，佐々木宗輝，澤瀬 隆
  • 学会等名: 第49回公益社団法人日本口腔インプラント学会学術大会
• [学会発表] 抗RANKL抗体製剤の休止が高頻度発現型マウス顎骨壊死様病変に与える影響 (2019)
  • 著者名/発表者名: 黒嶋伸一郎，玉城沙貴，早野博紀，井上真愛弥，澤瀬 隆
  • 学会等名: 第37回日本骨代謝学会学術集会
• [学会発表] 免疫病理組織所見が異なるビスフォスフォネート製剤と抗RANKL抗体誘発性顎骨壊死様病変 (2019)
  • 著者名/発表者名: 早野博紀，黒嶋伸一郎，玉城沙貴，井上真愛弥，澤瀬 隆
  • 学会等名: 第37回日本骨代謝学会学術集会
• [学会発表] Effects of cell transplantation on BRONJ-like lesions are quite different between SVF and QQ-MNCs (2019)
  • 著者名/発表者名: Kuroshima S, Sasaki M, Nakajima K, Sawase T
  • 学会等名: 29th Australian and New Zealand Bone and Mineral Society Annual Scientific Meeting 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Upregulated macrophage distribution in reduced osteonecrosis of the jaw-like lesions by the discontinuation of anti-RANKL antibody in mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Tamaki S, Kuroshima S, Hayano H, Inoue M, Nakajima K, Sasaki M, Sawase T
  • 学会等名: 29th Australian and New Zealand Bone and Mineral Society Annual Scientific Meeting 2019
  • 国際学会
• [学会発表] シンポジウム1．適切な介入を支える基礎研究・臨床研究 ―薬剤関連顎骨壊死に関する基礎・トランスレーショナル・臨床研究の最前線― (2019)
  • 著者名/発表者名: 黒嶋伸一郎
  • 学会等名: 特定非営利活動法人 日本がん口腔支持療法学会第5回学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 薬剤関連顎骨壊死の病因解明と治療法開発に向けて． (2018)
  • 著者名/発表者名: 黒嶋伸一郎
  • 学会等名: 第17回松本ボーンフォーラム
  • 招待講演
• [学会発表] 補綴治療に求められる骨質を科学する．「骨質を基盤とした補綴歯科治療戦略は必要か」 (2018)
  • 著者名/発表者名: 黒嶋伸一郎
  • 学会等名: 公益社団法人日本補綴歯科学会 第127回学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 骨吸収抑制薬がマウスの抜歯窩治癒に与える影響 (2018)
  • 著者名/発表者名: 早野博紀，黒嶋伸一郎，佐々木宗輝，玉城沙貴，澤瀬 隆
  • 学会等名: 公益社団法人日本補綴歯科学会 第127回学術大会
• [学会発表] 抗癌剤の濃度依存性に増大するビスフォスフォネート製剤関連顎骨壊死の有病率 (2018)
  • 著者名/発表者名: 黒嶋伸一郎，佐々木宗輝，早野博紀，玉城沙貴，澤瀬 隆
  • 学会等名: 第38回日本骨形態計測学会
• [学会発表] BP製剤と抗RANKL抗体製剤がマウス抜歯窩治癒に与える影響 (2018)
  • 著者名/発表者名: 早野博紀，黒嶋伸一郎，玉城沙貴，澤瀬 隆
  • 学会等名: 第38回日本骨形態計測学会
• [学会発表] QQ-MNC移植は高頻度発現型マウスBRONJ様病態を緩解させる (2018)
  • 著者名/発表者名: 黒嶋伸一郎，佐々木宗輝，住田吉慶，朝比奈 泉，澤瀬 隆
  • 学会等名: 第4回日本骨免疫学会
• [学会発表] ビスフォスフォネート製剤関連顎骨壊死の有病率は抗癌剤の濃度依存性に増大する (2018)
  • 著者名/発表者名: 黒嶋伸一郎，佐々木宗輝，早野博紀，玉城沙貴，澤瀬 隆
  • 学会等名: 第36回日本骨代謝学会学術集会
• [学会発表] 骨吸収抑制薬と抗癌剤の併用投与がマウス抜歯窩治癒に与える影響 (2018)
  • 著者名/発表者名: 早野博紀，黒嶋伸一郎，玉城沙貴，稲葉菜緒，澤瀬 隆
  • 学会等名: 第36回日本骨代謝学会学術集会
• [学会発表] 口腔インプラント治療と研究をつなぐ．「骨質を基軸とした新規インプラントの開発とインプラント－薬剤関連顎骨壊死の病態解明に向けた取り組み」 (2018)
  • 著者名/発表者名: 黒嶋伸一郎
  • 学会等名: 平成30年度公益社団法人日本補綴歯科学会九州支部学術大会
• [学会発表] Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw-like lesions in prevalently induced in a chemotherapeutic dose-dependent manner in mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Kuroshima S, Sasaki M, Hayano H, Tamaki S, Sawase T
  • 学会等名: 28th Annual scientific meeting of the Australian and New Zealand Bone and Mineral Society
  • 国際学会
• [学会発表] ビスフォスフォネート製剤とデノスマブ誘発性顎骨壊死の病因・病態は脈管形成依存性に異なる (2018)
  • 著者名/発表者名: 早野博紀，黒嶋伸一郎，佐々木宗輝，玉城沙貴，澤瀬 隆
  • 学会等名: 第48回公益社団法人日本口腔インプラント学会学術大会
• [学会発表] 破骨細胞分化因子に対する中和抗体の休薬が抜歯窩治癒と長管骨微小環境に与える影響 (2018)
  • 著者名/発表者名: 玉城沙貴，黒嶋伸一郎，早野博紀，佐々木宗輝，井上真愛弥，澤瀬 隆
  • 学会等名: 公益社団法人口腔インプラント学会第36回九州支部学術大会
• [学会発表] Medication-related Osteonecrosis of the Jaw -Pathology, Pathogenesis and Treatment Strategies- (2018)
  • 著者名/発表者名: Kuroshima S
  • 学会等名: 60th Anniversary of the KAP & 6th Biennial Joint Congress of KAP-CPS-JPS
  • 国際学会 / 招待講演