多発性硬化症の認知機能障害に対する、経頭蓋磁気刺激療法(rTMS)の開発

• 研究課題/領域番号: 18K10743
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分59010:リハビリテーション科学関連
• 研究機関: 富山大学
• 研究代表者: 中辻 裕司 富山大学, 学術研究部医学系, 教授 (20332744)
• 研究分担者: 野口 京 富山大学, 学術研究部医学系, 教授 (10242497) ; 高岩 亜輝子 十文字学園女子大学, 人間生活学部, 准教授 (20432114) ; 小西 宏史 富山大学, 附属病院, 医員 (30816012) ; 山本 真守 富山大学, 附属病院, 大学院医員 (80816025) ; 石黒 幸治 富山大学, 附属病院, 理学療法士 (90811258)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2019年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2018年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: 多発性硬化症 / 経頭蓋直流電気刺激療法 / 高次脳機能 / 認知症 / 疲労 / うつ / 経頭蓋磁気刺激療法 / 鬱 / NMOSD / 視神経脊髄炎 / 磁気刺激療法 / ｆMRI

研究成果の概要

多発性硬化症（MS）患者を対象とし、当初予定のrTMSを今後の汎用性を考慮し、transcranial direct current stimulation (tDCS)療法に変更し施行した。認知機能、うつ、易疲労性に対する効果を検討したところ、易疲労性の改善を認め、認知機能、うつに関してもシャム刺激に比較して良好な傾向が得られつつある。これまで治療法の無かったMSの非運動症状に対する非侵襲的脳刺激療法の有用性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

MSに対する様々な疾患修飾薬（DMD）が開発・使用可能となり運動障害から見たMSの機能予後は格段に改善された。それに相反して、MSの非運動症状である高次脳機能障害、疲労、うつが社会的にクローズアップされるようになってきた。これらの症状にたいしてはこれまで有効な治療法がなく、早期離職者の増加など社会的に問題となっていたが、本研究で非侵襲的脳刺激療法が新たな治療法となりうることを示すことができたことは大変大きな意義がある。

研究成果

• [雑誌論文] HLA genotype-clinical phenotype correlations in multiple sclerosis and neuromyelitis optica spectrum disorders based on Japan MS/NMOSD Biobank data (2021)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M. Nakamura Y. Sato S. Niino M. Fukaura H. Tanaka M. Ochi H. et al
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 607-607
  • DOI: 10.1038/s41598-020-79833-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Serum neurofilament light chain in chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (2021)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Tomohiro、Nukui Takamasa、Piao Jin‐Lan、Sugimoto Tomoyuki、Anada Ryoko、Matsuda Noriyuki、Yamamoto Mamoru、Konishi Hirofumi、Dougu Nobuhiro、Nakatsuji Yuji
  • 雑誌名: Brain and Behavior 巻: - 号: 5
  • DOI: 10.1002/brb3.2084
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Spinal Cord Uptake of Fluorodeoxyglucose in a Patient with Relapsing Polychondritis (2020)
  • 著者名/発表者名: Anada Ryoko、Hayashi Tomohiro、Yamamoto Mamoru、Nakatsuji Yuji
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 59 号: 10 ページ: 1339-1340
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.3660-19
  • NAID: 130007843232
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2020-05-15
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sema4A is implicated in the acceleration of Th17 cell-mediated neuroinflammation in the effector phase (2020)
  • 著者名/発表者名: Koda Toru、Namba Akiko、Kinoshita Makoto、Nakatsuji Yuji、Sugimoto Tomoyuki、Sakakibara Kaori、Tada Satoru、Shimizu Mikito、Yamashita Kazuya、Takata Kazushiro、Ishikura Teruyuki、Murata Syo、Beppu Shohei、Kumanogoh Atsushi、Mochizuki Hideki、Okuno Tatsusada
  • 雑誌名: Journal of Neuroinflammation 巻: 17 号: 1 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1186/s12974-020-01757-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mitochondrial DNA enhance innate immune responses in neuromyelitis optica by monocyte recruitment and activation (2020)
  • 著者名/発表者名: Mikito Shimizu, Tatsusada Okuno, Makoto Kinoshita, Hisae Sumi, Harutoshi Fujimura, Kazuya Yamashita, Tomoyuki Sugimoto, Shuhei Sakakibara, Kaori Sakakibara, Toru Koda, Satoru Tada, Teruyuki Ishikura, Hisashi Murata, Shohei Beppu, Naoyuki Shiraishi, Yasuko Sugiyama, Yuji Nakatsuji, Atsushi Kumanogoh & Hideki Mochizuki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 13274-13274
  • DOI: 10.1038/s41598-020-70203-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Astrocyte metabolism in multiple sclerosis investigated by 1-C-11 acetate PET (2020)
  • 著者名/発表者名: Kato, H. Okuno, T. Isohashi, K. Koda, T. Shimizu, M. Mochizuki, H. Nakatsuji, Y. Hatazawa, J.
  • 雑誌名: J Cereb Blood Flow Metab 巻: 41 号: 2 ページ: 369-379
  • DOI: 10.1177/0271678x20911469
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cerebrospinal fluid ATP as a potential biomarker in patients with mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and stroke like episodes (MELAS) (2020)
  • 著者名/発表者名: Nukui Takamasa、Matsui Atsushi、Niimi Hideki、Yamamoto Mamoru、Matsuda Noriyuki、Piao Jin-Lan、Noguchi Kyo、Kitajima Isao、Nakatsuji Yuji
  • 雑誌名: Mitochondrion 巻: 50 ページ: 145-148
  • DOI: 10.1016/j.mito.2019.11.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Single injection of sustained-release prostacyclin analog ONO-1301-MS ameliorates hypoxic toxicity in the murine model of amyotrophic lateral sclerosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tada S, Okuno T, Shimizu M, Sakai Y, Sumi-Akamaru H, Kinoshita M, Yamashita K, Sanda E, Choong CJ, Namba A, Sasaki T, Koda T, Takata K, Miyagawa S, Sawa Y, Nakatsuji Y, Mochizuki H.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 27 号: 1 ページ: 5252-5252
  • DOI: 10.1038/s41598-019-41771-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Semaphorin 4A as a biomarker of multiple sclerosis and neuromyelitis optica spectrum disorder. (2019)
  • 著者名/発表者名: Okuno T, Ishikura T, Kinoshita M, Nakatsuji Y, Kumanogoh A, Mochizuki H.
  • 雑誌名: Clin Exp Neuroimm 巻: 10 ページ: 18-26
  • 査読あり
• [雑誌論文] Semaphorin 4A as a biomarker of multiple sclerosis and (2019)
  • 著者名/発表者名: Okuno Tatsusada, Ishikuro Teruyuki, KInoshita Makoto, Nakatsuji Yuji, Kumanogoh Atsushi, Mochizuki Hideki
  • 雑誌名: Clinical & Experimental Neuroimmunology 巻: 10 ページ: 18-26
  • 査読あり
• [雑誌論文] Beneficial effects of fingolimod in MS patients with high serum Sema4A levels (2018)
  • 著者名/発表者名: Koda Toru、Namba Akiko、Nakatsuji Yuji、Niino Masaaki、Miyazaki Yusei、Sugimoto Tomoyuki、Kinoshita Makoto、Takata Kazushiro、Yamashita Kazuya、Shimizu Mikito、Fukazawa Toshiyuki、Kumanogoh Atsushi、Mochizuki Hideki、Okuno Tatsusada
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 13 号: 3 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0193986
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS) Over the Frontal Polar Area on Motor and Executive Functions in Parkinson’s Disease; A Pilot Study (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishikuro Koji、Dougu Nobuhiro、Nukui Takamasa、Yamamoto Mamoru、Nakatsuji Yuji、Kuroda Satoshi、Matsushita Isao、Nishimaru Hiroshi、Araujo Mariana F. P.、Nishijo Hisao
  • 雑誌名: Frontiers in Aging Neuroscience 巻: 10 ページ: 1-9
  • DOI: 10.3389/fnagi.2018.00231
  • 査読あり
• [学会発表] 多発性硬化症治療におけるDMD反応性と免疫セマホリンSema4Aの関連の検証 (2020)
  • 著者名/発表者名: 甲田亨、奥野龍禎、木下允、望月秀樹、宮本勝一、新野正明、清水優子、山本真守、熊ノ郷淳、中辻裕司
  • 学会等名: 第32回日本神経免疫学会学術集会
• [学会発表] ＭSおよびNMOSD患者における髄液dsDNAの検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 山本真守、奥野龍禎、朴今蘭、清水幹人、温井孝昌、甲田亨、木下允、宮本勝一、林 智宏、小西宏史、道具伸浩、中辻裕司
  • 学会等名: 第32回日本神経免疫学会学術集会
• [学会発表] 視神経脊髄炎及び多発性硬化症患者のアストロサイト代謝と認知機能との関連～11C-酢酸PETを用いた検討～ (2020)
  • 著者名/発表者名: 奥野龍禎、加藤弘樹、甲田亨、木下允、畑澤順、中辻裕司、望月秀樹
  • 学会等名: 第32回日本神経免疫学会学術集会
• [学会発表] 第5回全国調査が示す多発性硬化症・視神経脊髄炎総患者数の増加 (2020)
  • 著者名/発表者名: 磯部紀子、新野正明、松下拓也、中村優理、中島一郎、渡邉充、酒井康成、迫田礼子、中原仁、河内泉、越智博文、中辻裕司、福元尚子、林史恵、中村好一、中村幸志、坂田清美、嶋田莉奈子、松井真、吉良潤一
  • 学会等名: 第32回日本神経免疫学会学術集会
• [学会発表] Serum Sema4A levels correlate with distinct clinical phenotype in patients with NMOsd (2020)
  • 著者名/発表者名: 別府祥平、奥野龍禎、木下允、甲田亨、石倉照之、村田尚、中辻裕司、望月秀樹
  • 学会等名: 第32回日本神経免疫学会学術集会
• [学会発表] CIDP患者における血清ニューロフィラメントＬの検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 林智宏、朴今蘭、田中遼、廣澤宏昭、松田憲幸、穴田涼子、山本真守、小西宏史、温井孝昌、道具伸浩、中辻裕司.
  • 学会等名: 第32回日本神経免疫学会学術集会
• [学会発表] CONTINUED INCREASE OF MULTIPLE SCLEROSIS AND NEUROMYELITIS OPTICA IN JAPAN: UPDATES FROM THE 5TH NATIONWIDE SURVEY (2020)
  • 著者名/発表者名: Noriko Isobe, Masaaki Niino, Takuya Matsushita, Yuri Nakamura, Ichiro Nakashima, Mitsuru Watanabe,Yasunari Sakai, Ayako Sakoda, Jin Nakahara, Izumi Kawachi, Hirofumi Ochi, Yuji Nakatsuji et al.
  • 学会等名: 145th annual meeting of the American Neurological association
  • 国際学会
• [学会発表] Continued increase of multiple sclerosis and neuromyelitis optica and the north-south gradient in Japan; updates from the 5th nationwide survey (2020)
  • 著者名/発表者名: Noriko Isobe, Masaaki Niino, Takuya Matsushita, Yuri Nakamura, Ichiro Nakashima, Mitsuru Watanabe, Yasunari Sakai, Ayako Sakoda, Jin Nakahara, Izumi Kawachi, Hirofumi Ochi, Yuji Nakatsuji et al.
  • 学会等名: 8th JOINT ACTRIMS-ECTRIMS MEETING
  • 国際学会
• [学会発表] Continued increase of multiple sclerosis and neuromyelitis optica in Japan; updates from the 5th nationwide survey (2020)
  • 著者名/発表者名: Noriko Isobe, Masaaki Niino, Takuya Matsushita, Yuri Nakamura, Ichiro Nakashima, Mitsuru Watanabe, Yasunari Sakai, Ayako Sakoda, Jin Nakahara, Izumi Kawachi, Hirofumi Ochi, Yuji Nakatsuji et al.
  • 学会等名: 28th European Charcot Foundation
  • 国際学会
• [学会発表] Astrocytic metabolism in the patients with multiple sclerosis investigated by 1-C-11 acetate PET. (2019)
  • 著者名/発表者名: T Okuno, Y Nakatsuji, H Kato, T Koda, M Shimizu,J Hatazawa, H Mochizuki.
  • 学会等名: The 35th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS)
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of innate immunity activation in the pathogenesis of NMO. (2019)
  • 著者名/発表者名: M Shimizu, M Kinoshita, T Koda, K Yamashita, T Ishikura, K Miyamoto, Y Nakatsuji, H Mochizuki, T Okuno.
  • 学会等名: The 35th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS)
  • 国際学会
• [学会発表] Pathogenic role of mitochondrial DNA through NLRP3 inflammasome in vitro and in vivo mouse model of neuromyelitis optica spectrum disorder. (2019)
  • 著者名/発表者名: K Yamashita, M Kinoshita, K Miyamoto, A Namba, M Shimizu, T Koda, T Ishikura, Y Nakatsuji, A Kumanogoh, S Kusunoki, H Mochizuki, T Okuno.
  • 学会等名: The 35th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS)
  • 国際学会
• [学会発表] 当院における抗AQP4抗体陰性、抗MOG抗体陰性NMOSD症例の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山本真守、松田憲幸、穴田涼子、林智宏、小西宏史、温井孝昌、道具伸浩、高橋利幸、朴金蘭、中辻裕司．
  • 学会等名: 第31回 日本神経免疫学会学術集会
• [学会発表] 当院で経験した橋本脳症を疑った3症例の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 穴田涼子、松田憲幸、山本真守、林智宏、小西宏史、温井孝昌、道具伸浩、朴金蘭、中辻裕司．
  • 学会等名: 第31回 日本神経免疫学会学術集会
• [学会発表] 結晶性検査と流動性検査のディスクレパンシー分析による軽度認知機能障害の検出方法 (2018)
  • 著者名/発表者名: 髙岩亜輝子, 桑山直也, 秋岡直樹, 柏崎大奈, 黒田敏, 小西宏史, 田口芳治, 中辻裕司
  • 学会等名: 日本神経学会学術大会
• [学会発表] Cerebrospinal fluid mitochondrial DNA elicits innate immune response in NMO spectrum disorder (2018)
  • 著者名/発表者名: 南波明子, 奥野龍禎, 甲田亨, 山下和哉, 清水幹人, 木下允, 熊ノ郷淳, 宮崎雄生, 新野正明, 宮本勝一, 中辻裕司, 望月秀樹
  • 学会等名: 日本神経学会学術大会
• [学会発表] Sema4A expressed on hematopoietic cells determines interferon-beta response in Th17 autoimmunity (2018)
  • 著者名/発表者名: M Kinoshita, T Okuno, A Namba, T Koda, M Shimizu, A Kumanogoh, Y Nakatsuji, H Mochizuki
  • 学会等名: Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS)
  • 国際学会
• [学会発表] Oral administration of succinate exacerbates an animal model of multiple sclerosis (2018)
  • 著者名/発表者名: M Shimizu, K Takata, M Kinoshita, T Ishikura, T Koda, Y Nakatsuji, H Mochizuki, T Okuno
  • 学会等名: Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS)
  • 国際学会
• [学会発表] Cerebrospinal fluid mitochondrial DNA elicits innate immune response in neuromyelitis optica spectrum disorder (2018)
  • 著者名/発表者名: K Yamashita, M Kinoshita, K Miyamoto, A Namba, M Shimizu, T Koda, Y Nakatsuji, A Kumanogoh, S Kusunoki, H Mochizuki, T Okuno
  • 学会等名: Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS)
  • 国際学会
• [図書] 脱髄疾患における免疫細胞・グリア・ニューロン相互作用 (2020)
  • 著者名/発表者名: 奥野龍禎、杉山靖子、中辻裕司.
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: 科学評論社
• [図書] 免疫性神経疾患とセマフォリン (2020)
  • 著者名/発表者名: 中辻裕司、甲田亨、木下允、奥野龍禎
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 日本臨床社
• [図書] 多発性硬化症（MS）・視神経脊髄炎（NMO）、免疫・炎症病態ｘ治療 Update (2020)
  • 著者名/発表者名: 中辻裕司. 奥野龍禎.
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: 南山堂
• [図書] 多発性硬化症、視神経脊髄炎 今日の処方 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中辻裕司.
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 南江堂
• [図書] NMO-SDにおける血清LDH (2019)
  • 著者名/発表者名: 温井孝昌、中辻裕司.
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: 科学評論社
• [図書] NMO-SDにおける血清Sema4A (2019)
  • 著者名/発表者名: 奥野龍禎、木下允、中辻裕司、望月秀樹.
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 科学評論社
• [図書] 急性散在性脳脊髄炎 acute disseminated encephalomyelitis (ADEM) 今日の治療指針 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中辻裕司
  • 総ページ数: 1
  • 出版者: 医学書院