肝臓X受容体を介した非アルコール性脂肪性肝炎と心臓血管疾患をつなぐ臓器連関の解明

• 研究課題/領域番号: 18K10993
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分59040:栄養学および健康科学関連
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 渡辺 彰吾 岡山大学, 保健学域, 准教授 (20548341)
• 研究分担者: 林 由美 名古屋大学, 医学系研究科(保健), 講師 (30632707)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2021年度: 520千円 (直接経費: 400千円、間接経費: 120千円); 2020年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: NASH / 動脈硬化 / SHRSP5 / 心筋梗塞 / 胆汁酸 / 肝臓X受容体 / 非アルコール性脂肪性肝炎

研究成果の概要

肝臓X受容体(LXR)活性は、一度形成されたアテローム性脂肪沈着巣からコレステロールを引き抜き、動脈硬化を退縮させる革新的な効果が期待されているが、脂質合成系遺伝子(SREBP1c)も誘導して、肝臓の脂質沈着をさらに悪化させる欠点がある。本研究では、この欠点を克服するため、目的①：胆汁酸によるSREBP1c活性の抑制効果と目的②：SREBP1cを活性させないLXR活性の新規リガンド候補であるウアバゲニンの効用について、申請者らが所有する特殊なNASH-心筋梗塞発症モデル(SHRSP5/Dmcrラット)を使用して検討した結果、脂肪肝を悪化させずに、動脈の脂質沈着が改善された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)は、大きな自覚症状がないことから長年軽視されてきた。しかしながら、NASHが肝硬変、肝がんに移行することが明らかとなったことで、積極的な治療ターゲットという認識に変わってきた。また、NASHは肝臓だけにとどまらず、メタボリックシンドロームを背景とした糖尿病、脂質異常症、高血圧を悪化させ、虚血性心疾患の発症率と死亡率を2倍以上高くすることも、予後を悪くする原因となっている。増大する医療費を削減するため、自覚症状が少ない早期のNASHのうちから、積極的な治療介入を行うことができれば、致死的な虚血性心疾患への進行を事前に食い止めることができる。

研究成果

• [雑誌論文] A high-fat/high-cholesterol diet, but not high-cholesterol alone, increases free cholesterol and apoE-rich HDL serum levels in rats and upregulates hepatic ABCA1 expression (2022)
  • 著者名/発表者名: Ryoko Shinohata, Misako Shibakura, Yujiro Arao, Shogo Watanabe, Satoshi Hirohata, Shinichi Usui
  • 雑誌名: Biochimie 巻: 197 ページ: 49-58
  • 査読あり
• [雑誌論文] Osteopontin silencing attenuates bleomycin-induced murine pulmonary fibrosis by regulating epithelial mesenchymal transition (2021)
  • 著者名/発表者名: Omer Faruk Hatipoglu, Eyyup Uctepe, Gabriel Opoku, Hidenori Wake, Kentaro Ikemura, Takashi Ohtsuki, Junko Inagaki, Mehmet Gunduz, Esra Gunduz, Shogo Watanabe, Takashi Nishinaka, Hideo Takahashi, Satoshi Hirohata
  • 雑誌名: Biomedicine & Pharmacotherapy 巻: 139 ページ: 111633-111633
  • NAID: 120007099347
  • 査読あり
• [雑誌論文] Low plasma apolipoprotein E-rich high-density lipoprotein levels in patients with metabolic syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: Ryoko Shinohata, Yuhei Shiga, Shin-Ichiro Miura, Satoshi Hirohata, Misako Shibakura, Tomoe Ueno-Iio, Shogo Watanabe, Yujiro Arao, Shinichi Usui
  • 雑誌名: Clinica Chimica Acta 巻: 510 ページ: 531-536
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bile acids aggravate nonalcoholic steatohepatitis and cardiovascular disease in SHRSP5/Dmcr rat model (2020)
  • 著者名/発表者名: Shusei Yamamoto, Ikumi Sato, Natsuki Fukuhama, Natsumi Akiyama, Miku Sakai, Shota Kumazaki, Shang Ran, Satoshi Hirohata, Kazuya Kitamori, Yukio Yamori, Shogo Watanabe
  • 雑誌名: Experimental and Molecular Pathology 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Non-alcoholic steatohepatitis aggravates nitric oxide synthase inhibition-induced arteriosclerosis in SHRSP5/Dmcr rat model (2019)
  • 著者名/発表者名: S. Watanabe, S. Kumazaki, S. Yamamoto, I Sato, K. Kitamori, M. Mori, Y. Yamori, S. Hirohata
  • 雑誌名: International Journal of Experimental Pathology 巻: 99(6) ページ: 282-294
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bile acid metabolism is an intermediary factor between non-alcoholic steatohepatitis and ischemic heart disease in SHRSP5/Dmcr rats (2019)
  • 著者名/発表者名: Shota Kumazaki, Mayu Nakamura, Shun Sasaki, Rina Tagashira, Nozomi Maruyama, Ikumi Sato, Shusei Yamamoto, Shang Ran, Shinichi Usui, Ryoko Shinohata, Takashi Ohtsuki, Satoshi Hirohata, Kazuya Kitamori, Mari Mori, Yukio Yamori, Shogo Watanabe
  • 雑誌名: Journal of Nutrition and Food Sciences 巻: 9(4) ページ: 1-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Non-alcoholic steatohepatitis aggravates nitric oxide synthase inhibition-induced arteriosclerosis in SHRSP5/Dmcr rat model (2018)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Shogo、Kumazaki Shota、Yamamoto Shusei、Sato Ikumi、Kitamori Kazuya、Mori Mari、Yamori Yukio、Hirohata Satoshi
  • 雑誌名: International Journal of Experimental Pathology 巻: 99 号: 6 ページ: 282-294
  • DOI: 10.1111/iep.12301
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Effect of Elevated Uric Acid by Fructose Overload on NASH and Atherosclerosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujii Moe, Watanabe Shogo
  • 学会等名: ICoLa 2021
  • 国際学会
• [学会発表] Antioxidant Action of Xanthine Oxidase Inhibitor Febuxostat Protects Liver and Blood Vascular System (2021)
  • 著者名/発表者名: Kakimoto Mai, Watanabe Shogo
  • 学会等名: ICoLa 2021
  • 国際学会
• [学会発表] OBETICHOLIC ACID AMELIORATES NON-ALCOHOLIC STEATOHEPATITIS AND ATHEROSCLEROSIS IN SHRSP5/DMCR RATS (2020)
  • 著者名/発表者名: Ikumi Sato, Shogo Watanabe etc
  • 学会等名: 88th EAS
  • 国際学会
• [学会発表] THE NOVEL LIVER X RECEPTOR BETA AGONIST, OUABAGENIN, PREVENT ARTERIAL LIPID DEPOSITION IN SHRSP5/DMCR RAT (2020)
  • 著者名/発表者名: Shusei Yamamoto, Shogo Watanabe etc
  • 学会等名: 88th EAS
  • 国際学会
• [学会発表] 新規LXRβアゴニストであるウアバゲニンを用いた動脈脂質沈着に対する改善効果の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 山元修成、渡辺彰吾 他
  • 学会等名: 第52回日本動脈硬化学会
• [学会発表] 非アルコール性脂肪肝炎と心血管疾患を 増悪させる仲介因子としての胆汁酸の役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 生弥、山元 修成、熊崎 章太、福濱 那月、秋山 菜摘、酒井 美玖、 Shang Ran、廣畑 聡、渡辺 彰吾
  • 学会等名: 日本動脈硬化学会
• [学会発表] Bile acid metabolism mediates between nonalcoholic steatohepatitis and cardiovascular disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Shusei Yamamoto, Ikumi Satoh, Natsumi Akiyama, Miku Sakai, Natsuki Fukuhama, Shang Ran, Satoshi Hirohata, Shogo Watanabe
  • 学会等名: ICoLA2019
  • 国際学会
• [学会発表] Bile acids aggravate non-alcoholic steatohepatitis and cardiovascular disease in SHRSP5/Dmcr (2019)
  • 著者名/発表者名: Ikumi Satoh, Shusei Yamamoto, Natsuki Fukuhama, Natsumi Akiyama, Miku Sakai, Shota Kumazaki, Satoshi Hirohata, Shogo Watanabe
  • 学会等名: ICoLA2019
  • 国際学会
• [学会発表] 非アルコール性脂肪肝炎において心血管疾患を増悪する仲介因子となり得る胆汁酸代謝 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山元 修成， 佐藤 生弥，熊崎 章太，秋山 菜摘，酒井 美玖，福濱 那月， Shang Ran，廣畑 聡，渡邊 彰吾
  • 学会等名: SHR等疾患モデル研究会
• [学会発表] Non-alcoholic steatohepatitis aggravates myocardial infarction induced by NO synthase inhibitor (2018)
  • 著者名/発表者名: Shogo watanabe et al
  • 学会等名: SHR symposium 2018
  • 国際学会
• [学会発表] SHRSP5/Dmcrラットを用いた非アルコール性脂肪性肝炎と心血管傷害の仲介因子としての胆汁酸代謝 (2018)
  • 著者名/発表者名: 渡辺彰吾 他
  • 学会等名: 第50回日本動脈硬化学会総会・学術集会
• [学会発表] 脳梗塞易発性高血圧自然発症(SHRSP)ラットの新規亜系統として注目されるSHRSP5/Dmcrモデルの基礎病態 (2018)
  • 著者名/発表者名: 渡辺彰吾
  • 学会等名: 第50回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • 招待講演