オレキシン２型受容体作動薬による代謝リズム調節機構の解明

• 研究課題/領域番号: 18K11014
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分59040:栄養学および健康科学関連
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 福住 昌司 筑波大学, 国際統合睡眠医科学研究機構, 准教授 (10750002)
• 研究分担者: 櫻井 勝康 筑波大学, 国際統合睡眠医科学研究機構, 助教 (70507920) ; 斉藤 毅 筑波大学, 国際統合睡眠医科学研究機構, 助教 (80609933) ; 入鹿山 容子 筑波大学, 国際統合睡眠医科学研究機構, 研究員 (90312834)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2020年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2019年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 睡眠 / オレキシン / オレキシン受容体作動薬

研究成果の概要

オレキシン2型受容体作動薬YNT185の末梢投与により、高脂肪食負荷マウスの代謝異常を抑制することを発見した。高脂肪食負荷による代謝リズム異常を示すマウスに明期にYNT185を投与すると体重増加の抑制作用が認められ、それに伴い摂食量の減少が観察された。皮下脂肪組織では減少傾向がみられ、精巣上体周囲脂肪組織では有意な減少が認められた。同様の実験を暗期ZT18の投与で行ったところ上記の薬理効果は認められなかった。YNT185の末梢投与は、摂食量の抑制を介して、末梢における脂肪蓄積を減少させることで高脂肪負荷による体重増加を抑制すること、この薬理作用には投与時間依存性があることがわかった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

メタボリックシンドローム、いわゆる肥満は多くの場合、合併症により健康寿命を短くし、QOLの低下を招くだけでなく、医療費を圧迫するなど大きな社会問題となっている。一方、代謝改善薬としてオレキシン系を標的にしたものは現在のところ存在しない。今回の結果から、オレキシン2型受容体作動薬は将来的に全く新しい機序の代謝改善薬として有望である。また、既存の治療法とは作用部位が異なるため、既知の治療法との併用により相加・相乗効果が期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] Design and synthesis of novel orexin antagonists via structural simplification of the morphinan skeleton. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ohrui S, Irukayama-Tomobe Y, Ishikawa Y, Yanagisawa M, and Nagase H.
  • 雑誌名: Heterocycles 巻: - 号: 2 ページ: 929-929
  • DOI: 10.3987/com-20-s(k)63
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of body pillow use on sleeping posture and sleep architecture in healthy young adults (2021)
  • 著者名/発表者名: Park, I., Suzuki, C., Suzuki, Y., Kawana, K., Yajima, K., Fukusumi, S., Kokubo, T., Tokuyama, K., Yanagisawa, M., Satoh, M
  • 雑誌名: Sleep Medicine Research 巻: Accepted
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Discovery of attenuation effect of orexin 1 receptor to aversion of nalfurafine: Synthesis and evaluation of D-nor-nalfurafine derivatives and analyses of the three active conformations of nalfurafine (2020)
  • 著者名/発表者名: Nagumo Yasuyuki、Katoh Koki、Iio Keita、Saitoh Tsuyoshi、Kutsumura Noriki、Yamamoto Naoshi、Ishikawa Yukiko、Irukayama-Tomobe Yoko、Ogawa Yasuhiro、Baba Takeshi、Tanimura Ryuji、Yanagisawa Masashi、Nagase Hiroshi
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 巻: 30 号: 17 ページ: 127360-127360
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2020.127360
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Subacute ingestion of caffeine and oolong tea increases fat oxidation without affecting energy expenditure and sleep architecture: a randomized, placebo-controlled, double-blinded cross-over trial. (2020)
  • 著者名/発表者名: Zhang, S., Takano, J., Murayama, N., Tominaga, M., Abe, T., Park, I., Seol, J., Ishihara, A., Tanaka, Y., Yajima, K., Suzuki, Y., Suzuki, C., Fukusumi, S., Yanagisawa, M., Kokubo, T., Tokuyama, K.
  • 雑誌名: Nutrients. 巻: 12 号: 12 ページ: 3671-1680
  • DOI: 10.3390/nu12123671
  • 査読あり
• [雑誌論文] Essential structure of orexin 1 receptor antagonist YNT-707, Part IV: The role of D-ring in 4,5-epoxymorphinan on the orexin 1 receptor antagonistic activity. (2019)
  • 著者名/発表者名: Saitoh T, Seki K, Nakajima R, Yamamoto N, Kutsumura N, Nagumo Y, Irukayama-Tomobe Y, Ogawa Y, Ishikawa Y, Tanimura R, Yanagisawa M, Nagase H.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett. 巻: 29 号: 3 ページ: 26552658-26552658
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2019.126893
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Essential structure of orexin 1 receptor antagonist YNT-707, part III: Role of the 14-hydroxy and the 3-methoxy groups in antagonistic activity toward the orexin 1 receptor in YNT-707 derivatives lacking the 4,5-epoxy ring (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Naoshi、Ohrui Sayaka、Okada Takahiro、Saitoh Tsuyoshi、Kutsumura Noriki、Nagumo Yasuyuki、Irukayama-Tomobe Yoko、Ogawa Yasuhiro、Ishikawa Yukiko、Watanabe Yurie、Hayakawa Daichi、Gouda Hiroaki、Yanagisawa Masashi、Nagase Hiroshi
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry 巻: 27 号: 8 ページ: 1747-1758
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2019.03.010
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] OX2R-selective orexin agonism is sufficient to ameliorate narcoleptic symptoms, cataplexy and sleep/wakefulness fragmentation in mouse models. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto H, Irukayama-Tomobe Y, Ishikawa Y, Namekawa Y, Nemoto T, Tanaka H, Takahashi G, Yanagisawa M.
  • 学会等名: 第93回日本薬理学会年会
• [学会発表] In vitro and in vivo pharmacology of small-molecule orexin agonists for treatment of narcolepsy (2019)
  • 著者名/発表者名: 1.Namekawa Y, Irukayama-Tomobe Y, Ishikawa Y, Yamaguchi T, Ogawa Y, Nemoto T, Tanaka H, Yamamoto H, Tito Akindele, Saitoh T, Nagase H, Yanagisawa M
  • 学会等名: Tsukuba Global Science Week
  • 国際学会
• [学会発表] Essential structure of orexin 1 receptor antagonist YNT-707 (2019)
  • 著者名/発表者名: 2.Ohrui S, Yamamoto N, Okada T, Yata M, Saitoh T, Kutsumura N, Nagumo N, Irukayama-Tomobe Y, Ishikawa Y, Ogawa Y, Watanabe Y, Hayakawa D, Gouda H, Yanagisawa M, Nagase H.
  • 学会等名: 27th International Society of HeterocyclicChemistry Congress ROHM Theatre Kyoto & Miyakomesse
  • 国際学会
• [学会発表] Discovery of Novel Orexin Receptor Antagonist with 1,3,5-Trioxazatriquinane Skeleton (2019)
  • 著者名/発表者名: 3.Amezawa M, Horiuchi J, Saitoh T, Ogawa Y, Ishikawa Y, Irukayama Y, Hasegawa E, Hayakawa D, Watanabe Y, Nagumo Y, Yamamoto N, Kutsumura N, Gouda H, Sakurai T, Yanagisawa M, Nagase H.
  • 学会等名: The 27th French-Japanese Symposium on Medicinal and Fine Chemistry Hotel Leopalace Hakata
• [学会発表] Non-peptidic Orexin receptor type-2 agonist attenuates body weight gain of high-fat fed mice (2018)
  • 著者名/発表者名: 1.Eriya Takahashi*, Kyoko Enomoto, Takuto Yamaguchi, Yasuhiro Ogawa, Shoji Fukusumi, Akari Kawai, Masaya Araki, Tsuyoshi Saitoh, Yoshimi Nakagawa, Yoko Irukayama-Tomobe, Hitoshi Shimano, Hiroshi Nagase, Masashi Yanagisawa
  • 学会等名: The 41st Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • 国際学会