歯周病菌感染と肝発癌リスクの増大―新しいNASHモデルによる生体防御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 18K11094
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分59040:栄養学および健康科学関連
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 山縣 憲司 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (00420084)
• 研究分担者: 柳川 徹 筑波大学, 医学医療系, 教授 (10312852) ; 蕨 栄治 筑波大学, 医学医療系, 講師 (70396612) ; 正田 純一 筑波大学, 医学医療系, 教授 (90241827)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: NASH / 歯周病 / LPS / メタゲノム解析 / 遺伝子改変マウス / 肝癌 / 歯周病菌 / 転写因子Nrf2 / ゲノム解析 / 脂肪性肝炎 / 運動療法 / 腸内細菌叢 / Kupffer細胞 / 肝星細胞

研究成果の概要

歯周病を有する中年肥満NASH男性を対象に唾液を収集し，口腔内細菌の菌層構造の多様性の低下，唾液LPS濃度，TNF-alpha濃度，ラクトフェリン濃度の増加が観察された．しかし，運動実践はこれらの口腔内環境の悪化を改善した．
Sqstm1/p62欠失（p62-KO）マウスはヒトNASHに類似した表現型をもつ．本マウスにおける運動実践がKCs異物貪食機能を増大させること，肝臓におけるLPSクリアランスを増大させることを明らかにした．また，運動実践が随伴する高LPS血症（腸内・口腔内細菌由来）を軽減させる傾向があり，肝腫大と肝炎症・線維化の病態を改善させNASHの発症を予防することを明らかにした．

研究成果の学術的意義や社会的意義

運動が口腔内環境に及ぼす効果として，運動介入試験より，唾液中の炎症に関わる物質の濃度減少，口腔内細菌の種多様性の増大を明らかにした．運動が歯周病の改善をもたらすことのメカニズムが解明された．また，肥満マウスを用いた動物実験において，運動実践が腸内細菌叢や口腔内細菌叢に影響を与えて，LPSの暴露により誘導されるNASH肝病変の発症を予防することも明らかとなった．肥満者，糖尿病，高齢者など歯周病の高リスクグループに対する健康管理の一環として，運動実践の重要性がより明確になった．

研究成果

• [雑誌論文] Association between the C-reactive protein/albumin ratio and prognosis in patients with oral squamous cell carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamagata K, Fukuzawa S, Ishibashi-Kanno N, Uchida F, Bukawa H
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 11 号: 1 ページ: 5546-5546
  • DOI: 10.1038/s41598-021-83362-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] The effects of perioperative oral management on perioperative serum albumin levels in patients treated surgically under general anesthesia (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamada S, Koike K, Isomura-Tanak E, Chikazu D, Yamagata K, Iikubo M, Hino S, Hibi H, Katsura K, Nakamura S, Nomura T, Mori Y, Tojyo I, Kanamura N, Yamamori I, Aota K, Fujita S, Tanzawa H, Kurita H
  • 雑誌名: Medicine 巻: 100 号: 10 ページ: e25119-e25119
  • DOI: 10.1097/md.0000000000025119
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of Exercise on the Oral Microbiota and Saliva of Patients with Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Uchida F, Oh S, Shida T, Suzuki H, Yamagata K, Mizokami Y, Bukawa H, Tanaka K, Shoda J
  • 雑誌名: Int J Environ Res Public Health 巻: 18 号: 7 ページ: 3470-3470
  • DOI: 10.3390/ijerph18073470
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Postoperative delirium after reconstructive surgery for oral tumor: a retrospective clinical study (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishibashi-Kanno N, Takaoka S, Nagai H, Okubo-Sato M, Fukuzawa S, Uchida F, Yamagata K, Yanagawa T, Bukawa H
  • 雑誌名: Int J Oral Maxi Surg 巻: 49 号: 9 ページ: 1143-1148
  • DOI: 10.1016/j.ijom.2020.01.018
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gender difference in development of steatohepatitis in <i>p62/Sqstm1 and Nrf2</i> double-knockout mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Watahiki T, Okada K, Warabi E, Nagaoka T, Suzuki H, Ishige K, Yanagawa T, Takahashi S, Mizokami Y, Tokushige K, Ariizumi SI, Yamamoto M, Shoda J
  • 雑誌名: Experimental Animals 巻: 69 号: 4 ページ: 395-406
  • DOI: 10.1538/expanim.20-0028
  • NAID: 130007938666
  • ISSN: 0007-5124, 1341-1357, 1881-7122
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Progressive reduction in skeletal muscle mass to visceral fat area ratio is associated with a worsening of the hepatic conditions of non-alcoholic fatty liver disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Shida T, Oshida N, Oh S, Okada K, Shoda J
  • 雑誌名: Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity: Targets and Therapy 巻: 12 ページ: 495-503
  • DOI: 10.2147/dmso.s185705
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Urinary Levels of Titin-N Fragment, a Skeletal Muscle Damage Marker, are Increased in Subjects with Nonalcoholic Fatty Liver Disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Oshida Natsumi、Shida Takashi、Oh Sechang、Kim Taeho、Isobe Tomonori、Okamoto Yoshikazu、Kamimaki Takashi、Okada Kosuke、Suzuki Hideo、Ariizumi Shun-ichi、Yamamoto Masakazu、Shoda Junichi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 19498-19498
  • DOI: 10.1038/s41598-019-56121-7
  • NAID: 120007132916
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Is Lymph Node Ratio a Prognostic Factor for Patients With Oral Squamous Cell Carcinoma? (2019)
  • 著者名/発表者名: K. Yamagata、S．Fukuzawa、N．Kanno、F．Uchida、T．Yanagawa、H．Bukawa
  • 雑誌名: J Oral Maxillofac Surg 巻: 19 ページ: 30112-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association between p62 expression and clinicopathological characteristics in oral leukoplakia. (2019)
  • 著者名/発表者名: T. Yoshida, T. Terabe, H. Nagai, F. Uchida, S. Hasegawa, T. Nagao, S. Miyabe, N. Ishibashi‐Kanno, K. Yamagata, E. Warabi, M. Gosho, T. Yanagawa, H. Bukawa
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Dental Research 巻: 5 号: 4 ページ: 389-397
  • DOI: 10.1002/cre2.193
  • NAID: 120007133181
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A small number of residual teeth after the mandibular resection of oral cancer is associated with titanium reconstruction plate exposure. (2019)
  • 著者名/発表者名: H. Hirohata, T. Yanagawa, S. Takaoka, K. Yamagata, K. Sasaki, Y. Shibuya, F. Uchida, S. Fukuzawa, K. Tabuchi, S. Hasegawa, N. Ishibashi‐Kanno, M. Sekido, H. Bukawa
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Dental Research 巻: 5 号: 5 ページ: 469-475
  • DOI: 10.1002/cre2.208
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Progressive reduction in skeletal muscle mass to visceral fat area ratio is associated with a worsening of the hepatic conditions of non-alcoholic fatty liver disease． (2019)
  • 著者名/発表者名: Shida T, Oshida N, Oh S, Okada K, Shoda J
  • 雑誌名: Diabetes Metab Syndr Obes 巻: 12 ページ: 495-503
  • 査読あり
• [雑誌論文] Proton Beam Therapy for Ameloblastic Carcinoma of the Maxilla: Report of a Rare Case. (2018)
  • 著者名/発表者名: K. Yamagata, H. Ishikawa, T. Saito, H. Bukawa
  • 雑誌名: J Oral Maxillofac Surg 巻: 77
  • NAID: 120007128214
  • 査読あり
• [雑誌論文] 頸動脈洞症候群による失神発作を繰り返した舌がん頸部再発の1例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山縣 憲司、生井 友農、内田 文彦、菅野 直美、柳川 徹、武川 寛樹
  • 雑誌名: 日本口腔科学会誌 巻: 67 ページ: 23-28
  • NAID: 130006646899
  • 査読あり
• [雑誌論文] 妊娠初期および後期に外科治療を行った舌癌の1例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 高岡 昇平、山縣 憲司、伊藤 寛之、内田 文彦、柳川 徹、武川 寛樹
  • 雑誌名: 日本口腔科学会誌 巻: 67 ページ: 41-47
  • NAID: 130006646915
  • 査読あり
• [雑誌論文] MicroRNA-205-5p suppresses the invasiveness of oral squamous cell carcinoma by inhibiting TIMP 2 expression. (2018)
  • 著者名/発表者名: H. Nagai, S. Hasegawa, F. Uchida, T. Terabe, N. Ishibashi Kanno, K. Kato, K. Yamagata, S. Sakai, S. Kawashiri, H. Sato, T. Yanagawa, H. Bukawa
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 52 ページ: 841-850
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synaptic-adhesion molecules neurexin 1 and neuroligin 1 as novel prognostic factors in oral squamous cell carcinoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: H. Hirohata, T. Yanagawa, S. Takaoka, F. Uchida, Y. Shibuya, S. Miyabe, K. Tabuchi, Y. Akagi, S. Hasegawa, S. Sakai, Y. Takeuchi, N. Ishibashi-Kanno, K. Yamagata, H. Bukawa
  • 雑誌名: J Dents Dent Med 巻: 1 ページ: 111-111
  • 査読あり
• [雑誌論文] A rare case of synchronous squamous cell carcinoma on the body of the tongue and malignant lymphoma of the neck. (2018)
  • 著者名/発表者名: A. Katou, H. Hirohata, F. Uchida, Y. Takeuchi, M. Yamato, K. Yamagata, T. Yanagawa, H. Bukawa
  • 雑誌名: J Dents Dent Med 巻: 1 ページ: 110-110
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deletion of both p62 and Nrf2 spontaneously leads to development of nonalcoholic steatohepatitis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Akiyama K, Warabi E, Okada K, Yanagawa T, Yamagata K, Shoda J
  • 雑誌名: Experimental Animals 巻: 67 ページ: 201-218
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exercise habitation is effective for improvement of periodontal disease status: a prospective intervention study. (2018)
  • 著者名/発表者名: Omori T, Uchida F, Oh S, So R, Tsujimoto T, Yanagawa T, Sakai S, Shoda J, Tanaka K, Bukawa H
  • 雑誌名: Ther Clin Risk Manag 巻: 14 ページ: 565-574
  • 査読あり
• [雑誌論文] Skeletal muscle mass to visceral fat area ratio is an important determinant affecting pathophysiology of NAFLD. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shida T, Akiyama K, Oh S, Sawai A, Isobe T, Okamoto Y, Ishige K, Mizokami Y, Yamagata K, Onizawa K, Tanaka H, Iijima H, Shoda J
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 53 ページ: 535-547
  • 査読あり
• [学会発表] 口腔がん患者における炎症性マーカーの予後予測因子としての有用性 (2020)
  • 著者名/発表者名: 山縣憲司,福澤 智,内田文彦,寺田和浩,井上 裕,生井友農,菅野直美,柳川 徹,廣畠広実,武川寛樹
  • 学会等名: 第65回日本口腔外科学会総会・学術大会
• [学会発表] 歯周病に対する運動の影響―口腔内細菌叢および唾液分析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 内田 文彦,廣畠 広実,福澤 智,菅野 直美,山縣 憲司,武川 寛樹
  • 学会等名: 第65回日本口腔外科学会総会・学術大会
• [学会発表] 中年肥満男性の歯周病に対する運動療法の効果 口腔内細菌叢とメタゲノムの解析より (2020)
  • 著者名/発表者名: 内田 文彦,志田 隆史,大森 翔英,呉 世昶,福澤 智,菅野 直美,山縣 憲司,鈴木 英雄,正田 純一,武川 寛樹
  • 学会等名: 第74回日本口腔科学会学術集会
• [学会発表] 脂肪酸代謝制御因子p62はマウス脂肪性肝炎を防御する - 組織細胞特異的p62遺伝子レスキューマウスの解析より (2020)
  • 著者名/発表者名: 岡田浩介，綿引隆久，正田純一
  • 学会等名: JDDW2020
• [学会発表] レドックスナノ粒子（RNP）はp62:Nrf2遺伝子二重欠失マウス脂肪性肝炎における線維化を抑止する (2020)
  • 著者名/発表者名: 綿引隆久，岡田浩介，正田純一
  • 学会等名: JDDW2020
• [学会発表] 脂肪酸代謝に着目したマウス脂肪性肝炎におけるp62の役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 岡田浩介, 石毛和紀，蕨 栄治，正田純一
  • 学会等名: 第105回消化器病学会総会
• [学会発表] Lipophagy制御因子p62は，中性脂肪-脂肪酸代謝を介してマウス脂肪性肝炎を防御する (2019)
  • 著者名/発表者名: 岡田浩介, 石毛和紀，正田純一
  • 学会等名: 第55回肝臓学会総会
• [学会発表] D-dimer測定は口腔がん患者の周術期血栓塞栓症の発見に有用である (2019)
  • 著者名/発表者名: 山縣憲司, 福澤智, 佐藤牧子, 長井宏樹, 内田文彦, 菅野直美, 生井友農, 廣畠広実, 柳川徹, 武川寛樹
  • 学会等名: 第64回日本口腔外科学会総会・学術大会
• [学会発表] 骨吸収阻害薬投与前における口腔内スクリーニングの有用性の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 武川幸太郎, 福澤 智, 山縣憲司, 菅野直美, 内田文彦, 佐藤牧子, 金子真也, 伊藤寛之, 柳川徹, 武川寛樹
  • 学会等名: 第64回日本口腔外科学会総会・学術大会
• [学会発表] 口腔がん患者におけるKhoranaスコアでの血栓リスクの評価について (2019)
  • 著者名/発表者名: 福澤 智, 山縣憲司, 菅野直美, 内田文彦, 佐藤牧子, 寺田和浩, 飯坂慶人, 井上 裕, 萩原敏之, 武川寛樹
  • 学会等名: 第64回日本口腔外科学会総会・学術大会
• [学会発表] 再発転移口腔がんに対する外来パクリタキセル+セツキシマブ療法の意義． (2018)
  • 著者名/発表者名: 山縣 憲司, 菅野 直美, 寺田 和浩, 木村 愛理, 佐藤 牧子, 長井 宏樹, 福澤 智, 内田 文彦, 柳川 徹, 廣畠 広実, 武川 寛樹
  • 学会等名: 第72回日本口腔科学会学術集会
• [学会発表] 顎関節に発症した滑膜性骨軟骨腫症の1例． (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 牧子, 山縣 憲司, 武内 保敏, 三宮 範子, 内田 文彦, 菅野 直美, 柳川 徹, 武川 寛樹
  • 学会等名: 第72回日本口腔科学会学術集会
• [学会発表] 当科で入院加療を行った歯性感染症症例の臨床的検討 リウマチ・膠原病症例の特徴およびその他の症例との比較． (2018)
  • 著者名/発表者名: 生井 友農, 三上 拓朗, 平野 智香子, 高岡 昇平, 佐藤 志興, 山縣 憲司, 柳川 徹, 武川 寛樹
  • 学会等名: 第72回日本口腔科学会学術集会
• [学会発表] ビデオレクチャー「ビデオでみる頸部郭清術の基本 ～MRND(MacFee切開)およびSOHND~」 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山縣憲司
  • 学会等名: 第６３回日本口腔外科学会総会・学術大会
• [学会発表] 口腔がんにおけるLymph Node Ratio (LNR)の予後不良因子としての有用性． (2018)
  • 著者名/発表者名: 山縣憲司, 福澤 智，菅野 直美, 木村 愛理, 長井 宏樹, 佐藤 牧子, 内田 文彦, 生井友農，柳川 徹, 武川 寛樹
  • 学会等名: 第６３回日本口腔外科学会総会・学術大会
• [学会発表] 骨格筋減少と内臓脂肪増加による体組成異常は非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）を悪化させる. (2018)
  • 著者名/発表者名: 岡田浩介, 志田隆史, 正田純一
  • 学会等名: 第104回消化器病学会総会
• [学会発表] 胆嚢癌のリスクファクターは何か？ (2018)
  • 著者名/発表者名: 正田純一
  • 学会等名: 第54回日本胆道学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）における骨格筋組成の異常－超音波画像診断装置を用いた解析. (2018)
  • 著者名/発表者名: 押田夏海，志田隆史，磯辺智範，岡本嘉一，上牧 隆，正田純一
  • 学会等名: 第42回肝臓学会東部会
• [図書] 胆と膵（コレステロール胆石とウルソデオキシコール酸） (2019)
  • 著者名/発表者名: 正田純一
  • 総ページ数: 84
  • 出版者: 医学図書出版
• [図書] 消化器疾患診断・治療指針（胆石の形成機序 ） (2018)
  • 著者名/発表者名: 正田純一
  • 総ページ数: 455
  • 出版者: 中山書店
• [図書] 膵・胆道疾患診療の最前線（胆石の形成機序） (2018)
  • 著者名/発表者名: 正田純一
  • 総ページ数: 335
  • 出版者: 中山書店
• [図書] 胆と膵（性差による臨床像の差違―胆石症） (2018)
  • 著者名/発表者名: 正田純一
  • 総ページ数: 90
  • 出版者: 胆と膵