近位尿細管代謝異常と代謝障害センサーの役割に着目した糖尿病性腎症進展の機序解明

• 研究課題/領域番号: 18K11129
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分59040:栄養学および健康科学関連
• 研究機関: 高知大学
• 研究代表者: 藤本 新平 高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 教授 (00333576)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2018年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: 糖尿病 / 腎障害 / 近位尿細管 / ナトリウム・グルコース共役輸送体 / 代謝障害センサー / ミトコンドリア / 糖尿病性腎症 / グルコース再吸収 / ATP産生 / 代謝障害 / グルコース輸送

研究成果の概要

糖尿病状態の近位尿細管上皮細胞(PTEC)では、尿糖増加による尿細管側からのナトリウム・グルコース共役輸送体(SGLT)を介するグルコース・ナトリウム流入の増加が代謝的ストレスであり、代謝障害センサーであるTXNIPの糖尿病性腎症進展における役割を解明する必要がある。糖尿病モデルであるSTZマウスでは対照と比較して、血糖の上昇と尿中アルブミンの有意な増加を認め、骨格筋では有意なTXNIP蛋白の発現増加を認めたが、肝臓、腎尿細管では認めなかった。STZマウスにSGLT2阻害薬を投与したところ血糖値の低下を認め、骨格筋では有意なTXNIP蛋白の発現低下を認めたが、肝臓、腎尿細管では認めなかった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研研究においてTXNIPが糖尿病の尿細管における代謝ストレスを感知する役割を担っていることが証明されれば、新たな治療ターゲットが提示でき、医療経済的にも重要課題である透析予防において新規治療戦略の構築に貢献できる可能性があった。しかし実験の結果、その関与は否定的であった。本研究によりTXNIPは骨格筋においては代謝障害センサーとして作動する可能性が示唆されたので、更なる研究がすすめば、糖尿病の病態への理解が深まり、新たな治療戦略の端緒となる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Undercarboxylated osteocalcin correlates with insulin secretion in Japanese individuals with diabetes (2020)
  • 著者名/発表者名: Funakoshi S, Yoshimura K, Hirano S, Ohmi S, Amano E, Fukuda Y, Terada Y, Fujimoto S
  • 雑誌名: Diabetol Metab Syndr 巻: 12 号: 1
  • DOI: 10.1186/s13098-020-00579-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel mechanism of impaired metabolism-secretion coupling in β-cells: Loss of cytosolic adenosine triphosphate by leakage (Commentary) (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto S
  • 雑誌名: J Diabetes Investig 巻: 10 号: 6 ページ: 1401-1404
  • DOI: 10.1111/jdi.13094
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Knockout of the interleukin-36 receptor protects against renal ischemia-reperfusion injury by reduction of proinflammatory cytokines (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa H, Taniguchi Y, Matsumoto T, Arima N, Masaki M, Shimamura Y, Inoue K, Horino T, Fujimoto S, Ohko K, Komatsu T, Udaka K, Sano S, Terada Y.
  • 雑誌名: Kidney Int. 巻: 93 号: 3 ページ: 599-614
  • DOI: 10.1016/j.kint.2017.09.017
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fasting plasma mannose levels are associated with insulin sensitivity independent of BMI in Japanese individuals with diabetes. (2018)
  • 著者名/発表者名: Amano E, Funakoshi S, Yoshimura K, Hirano S, Ohmi S, Takata H, Terada Y, Fujimoto S
  • 雑誌名: Diabetol Metab Syndr 巻: 10 号: 1
  • DOI: 10.1186/s13098-018-0391-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Correlation analysis between insulin sensitivity, branched-chain acid, and adiponectin levels in Japanese individuals with varying degrees of glucose tolerance (2020)
  • 著者名/発表者名: Amano E, Yoshimura K, Funakoshi S, Hirano S, Ohmi S, Terada Y, Fujimoto S
  • 学会等名: American Diabetes Association, 80th Scientific Sessions, Chicago (On line sessions), IL, USA
  • 国際学会
• [学会発表] Undercarboxylated osteocalcin is correlated with insulin secretion in Japanese individuals with diabetes (2019)
  • 著者名/発表者名: Funakoshi S, Ohmi S, Amano E, Terada Y, Fujimoto S
  • 学会等名: American Diabetes Association, 79th Scientific Sessions
  • 国際学会