生活習慣病の発症に対する肝内脂肪蓄積の直接的影響とそのメカニズムに関する検討

• 研究課題/領域番号: 18K11132
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分59040:栄養学および健康科学関連
• 研究機関: 大阪公立大学 (2022-2023); 大阪市立大学 (2018-2021)
• 研究代表者: 福本 真也 大阪公立大学, 大学院医学研究科, 准教授 (90381996)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2018年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 肝内脂肪 / 内臓脂肪 / 2型糖尿病 / 非アルコール性脂肪性肝疾患 / キサンチン酸化還元酵素 / 内臓肥満 / NAFLD / 血管内皮機能 / 肝内脂肪量 / CKD / 生活習慣病 / 肝内脂肪蓄積 / バイオバンク / へパトカイン / メタボリック症候群

研究実績の概要

2018年度は主に非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）あるいは肝内脂肪蓄積量と2型糖尿病（T2DM)との関係について横断的に検討を行った。T2DMの併存とNAFLDとの関連は直接的でなく内臓脂肪蓄積を介したものであることが示唆された。2019年度以降では、NAFLDがT2DMを発症させる原因物質の候補の1つとして血漿中キサンチン酸化還元酵素（XOR）活性を中心に検討した。その検討の結果、①NAFLDで惹起されるインスリン抵抗性が内臓肥満とは独立して血中XOR活性と相関すること、②ヒトでは唯一肝内で産生されるXORの血中活性が尿酸レベルと相関すること、③12ヵ月でのXOR活性の変化が尿酸の変化と相関すること、④酸化ストレスに影響を受ける血圧と血中XOR活性が関連すること、⑤尿酸はXOR活性とは独立して酸化ストレスの上昇に寄与すること、⑥インスリン抵抗性がXORを活性化させること、⑦コロナ禍では脂肪肝と関連した代謝異常に影響を及ぼしたこと、⑧XOR活性は尿酸値と独立して血管内皮機能に関与することを順次論文報告し、NAFLDがインスリン抵抗性とXORを介して糖尿病や動脈硬化の発症と関連する可能性を示唆した。また、糖尿病発症に関するコホート研究では、コロナ禍の影響で受診者が著明に減少し、想定外にリピーターデータが不足したため研究期間の延長を余儀なくされたが、コホート研究の対象者エントリー期間を2015-2017年度に延長し、観察期間も2022年度まで延長することで、縦断解析が可能なサンプル数を確保することが可能となった。2023年度にはデータ回収を完了し、Cox比例ハザード解析にて、NAFLDが内臓肥満とは独立してDM発症のリスクとなることを初めて明らかにした。現在論文投稿準備中である。最終的に本課題の主要な解析を完了した。

研究成果

• [雑誌論文] Association of plasma xanthine oxidoreductase activity with vascular endothelial function independent of serum uric acid level: MedCity21 health examination registry (2023)
  • 著者名/発表者名: Kurajoh Masafumi、Fukumoto Shinya、Akari Seigo、Murase Takayo、Nakamura Takashi、Ihara Yasutaka、Imai Takumi、Nagata Yuki、Morioka Tomoaki、Mori Katsuhito、Imanishi Yasuo、Watanabe Toshio、Emoto Masanori
  • 雑誌名: IJC Heart & Vasculature 巻: 48 ページ: 101264-101264
  • DOI: 10.1016/j.ijcha.2023.101264
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Possible role of insulin resistance in activation of plasma xanthine oxidoreductase in health check-up examinees (2022)
  • 著者名/発表者名: Kurajoh Masafumi、Fukumoto Shinya、Akari Seigo、Murase Takayo、Nakamura Takashi、Takahashi Kanae、Yoshida Hisako、Nakatani Shinya、Tsuda Akihiro、Morioka Tomoaki、Mori Katsuhito、Imanishi Yasuo、Hirata Kazuto、Emoto Masanori
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 10281-10281
  • DOI: 10.1038/s41598-022-11094-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Independent association of plasma xanthine oxidoreductase activity with serum uric acid level based on stable isotope-labeled xanthine and liquid chromatography/triple quadrupole mass spectrometry: MedCity21 health examination registry (2020)
  • 著者名/発表者名: Kurajoh M, Fukumoto S, Emoto M, Murase T, Nakamura T, Ishihara T, Go H, Yamamoto K, Nakatani S, Tsuda A, Yamada S, Morioka T, Mori K, Imanishi Y, Inaba M
  • 雑誌名: Clin Chem Lab Med 巻: 58(5) 号: 5 ページ: 780-786
  • DOI: 10.1515/cclm-2019-0199
  • NAID: 120006872641
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Plasma xanthine oxidoreductase activity change over 12 months independently associated with change in serum uric acid level: MedCity21 health examination registry. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kurajoh M, Fukumoto S, Murase T, Nakamura T, Ishihara T, Go H, Yamamoto K, Nakatani S, Tsuda A, Morioka T, Mori K, Imanishi Y, Inaba M and Emoto M.
  • 雑誌名: Clin Chem Lab Med 巻: in press 号: 4 ページ: e137-e140
  • DOI: 10.1515/cclm-2020-0563
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association of plasma xanthine oxidoreductase activity with blood pressure affected by oxidative stress level: MedCity21 health examination registry (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshida S, Kurajoh M, Fukumoto S, Murase T, Nakamura T, Yoshida H, Hirata K, Inaba M, Emoto M
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 10(1) 号: 1 ページ: 4437-4437
  • DOI: 10.1038/s41598-020-61463-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Insulin resistance associated with plasma xanthine oxidoreductase activity independent of visceral adiposity and adiponectin level: MedCity21 health examination registry. (2019)
  • 著者名/発表者名: Masafumi Kurajoh, Shinya Fukumoto, Takayo Murase, Takashi Nakamura, Takuma Ishihara, Hirofumi Go, Kouji Yamamoto, Shinya Nakatani, Akihiro Tsuda, Tomoaki Morioka, Katsuhito Mori, Yasuo Imanishi, Masaaki Inaba and Masanori Emoto.
  • 雑誌名: Int J Endocrinol 巻: eCollection 2019 ページ: 1762161-1762161
  • DOI: 10.1155/2019/1762161
  • 査読あり
• [学会発表] 血漿中キサンチン酸化還元酵素活性は血清尿酸値と独立して血管内皮機能と関連する (2023)
  • 著者名/発表者名: 藏城雅文、福本真也、赤利精悟、村瀬貴代、中村敬志、井原康貴、今井匠、永田友貴、森岡与明、森克仁、今西康雄、繪本正憲
  • 学会等名: 第96回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] 非アルコール性脂肪性肝疾患のインスリン抵抗性におけるキサンチン酸化還元酵素活性の関与 (2019)
  • 著者名/発表者名: 福本真也、藏城雅文、元山宏華、森岡与明、中村敬志、村瀬貴代、庄司哲雄、絵本正憲、河田則文、稲葉雅章
  • 学会等名: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] キサンチン酸化還元酵素活性と肝脂肪化・肝硬度の関連～人間ドック受診者における検討～ (2019)
  • 著者名/発表者名: 藏城雅文、福本真也、村瀬貴代、中村敬志、森岡与明、森克仁、今西康雄、絵本正憲、稲葉雅章
  • 学会等名: 第6回肝臓と糖尿病・代謝研究会
• [学会発表] 人間ドック受診者におけるキサンチン酸化還元酵素活性と血圧の関連 (2019)
  • 著者名/発表者名: 吉田潮、藏城雅文、福本真也、村瀬貴代、中村敬志、仲谷慎也、津田昌宏、森岡与明、森克仁、今西康雄、絵本正憲、稲葉雅章
  • 学会等名: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] Non-alcoholic fatty liver disease and Insulin Resistance are associated via Xanthine Oxidoreductase Activity (2019)
  • 著者名/発表者名: Fukumoto S, Kurajoh M, Nakamura T, Murase T, Kakutani Y, Yamazaki Y, Ochi A, Motoyama K, Morioka T, Shoji T, Emoto M, Inaba M
  • 学会等名: American Diabetes Association 79th Scientific Sessions
  • 国際学会
• [学会発表] 肝内脂肪蓄積は内臓肥満者でのみ2型糖尿病と関連する (2019)
  • 著者名/発表者名: 福本真也、絵本正憲、森岡与明、森川浩安、木村達郎、中野朱美、大谷恒史、田内幸枝、上村理沙、河田則文、稲葉 雅章
  • 学会等名: 日本総合健診医学会第47回大会
• [学会発表] 血漿中キサンチン酸化還元酵素活性は血清尿酸値と独立して関連する (2019)
  • 著者名/発表者名: 藏城 雅文, 福本 真也, 村瀬 貴代, 中村 敬志, 石原 拓磨, 郷 洋文, 山本 紘司, 仲谷 慎也, 津田 昌宏, 森岡 与明, 森 克仁, 今西 康雄, 絵本 正憲, 稲葉 雅章
  • 学会等名: 第52回日本痛風・核酸代謝学会総会
• [学会発表] キサンチン酸化還元酵素活性と血圧の関連 (2019)
  • 著者名/発表者名: 吉田 潮, 藏城 雅文, 福本 真也, 村瀬 貴代, 中村 敬志, 仲谷 慎也, 津田 昌宏, 森岡 与明, 森 克仁, 今西 康雄, 絵本 正憲, 稲葉 雅章
  • 学会等名: 第52回日本痛風・核酸代謝学会総会
• [学会発表] Nonalcoholic Fatty Liver Disease Is Associated with Type 2 Diabetes Mellitus Only in Individuals with Visceral Obesity. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fukumoto S, Emoto M, Motoyama K, Morioka T, Shoji T, Kawada N, Hirata K, Inaba M.
  • 学会等名: American Diabetes Association 78th Scientific Sessions.
  • 国際学会
• [学会発表] 非アルコール性脂肪性肝疾患は内臓肥満者でのみ2型糖尿病と関連する (2018)
  • 著者名/発表者名: 福本真也、絵本正憲、元山宏華、森岡与明、森克仁、庄司哲雄、河田則文、平田一人、稲葉雅章
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 男性人間ドック受診者において糖代謝はキサンチン酸化還元酵素活性と関連する (2018)
  • 著者名/発表者名: 藏城雅文、福本真也、永田友貴、仲谷慎也、津田昌宏、森岡与明、山田真介、森克仁、今西康雄、絵本正憲、平田一人、村瀬貴代、中村敬志、稲葉雅章
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 人間ドック受診者におけるキサンチン酸化還元酵素活性と糖代謝との関連 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藏城雅文、福本真也、永田友貴、仲谷慎也、津田昌宏、元山宏華、森岡与明、山田真介、森克仁、今西康雄、絵本正憲、平田一人、村瀬 貴代、中村敬志、稲葉雅章
  • 学会等名: 第51回日本痛風・核酸代謝学会総会
• [学会発表] キサンチン酸化還元酵素活性と糖代謝との関連：人間ドック受診者における検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藏城雅文、福本真也、永田友貴、仲谷慎也、津田昌宏、元山宏華、森岡与明、山田真介、森克仁、今西康雄、絵本正憲、平田一人、村瀬貴代、中村敬志、稲葉雅章
  • 学会等名: 第91回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] インスリン抵抗性は、内臓脂肪面積と独立して、キサンチン酸化還元酵素活性と関連する (2018)
  • 著者名/発表者名: 藏城雅文、福本真也、村瀬貴代、中村敬志、石原拓磨、郷洋文、山本紘司、森岡与明、森克仁、今西康雄、絵本正憲、平田一人、稲葉雅章
  • 学会等名: 第39回日本肥満学会