損傷乗越え複製が、癌細胞の増殖を促進する機構の解明

• 研究課題/領域番号: 18K11646
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分63020:放射線影響関連
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 立石 智 熊本大学, 発生医学研究所, 講師 (00227109)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 損傷トレランス / RAD18 / ヒストン / ヒストンメチル化酵素 / ユビキチン / 放射線 / 発癌 / エピジェネティクス / Rad18 / 細胞老化 / UV / 損傷乗越え複製 / ヒストンメチル化修飾 / CRL4Cdt2 / DNAの再複製

研究成果の概要

精製したヒトRAD18・RAD6B複合体タンパクは、ヒストンH2Aタンパクをモノおよびポリユビキチン化する活性があることがわかった。細胞を電離放射線で照射すると、クロマチンタンパクのユビキチン化レベルが増加した。RAD18欠損細胞ではそのレベルが低下していた。RAD18は電離放射線照射に応答して、クロマチンタンパクをユビキチン化すると考えられる。RAD18欠損細胞でヒストンメチル化酵素の発現レベルが低下していた。RAD18はヒストンメチル化酵素の発現量を調節することが示唆された。RAD18はヒストンメチル化制御を介して、多様な遺伝子の発現をコントロールすると考えられる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

E3酵素であるRAD18は、DNA複製部位へ集積し損傷乗越え複製を複製停止部位に集積させることで、 損傷乗越え複製を促進する機能をもつ。Rad18欠損マウスは、損傷乗越え複製酵素η欠損マウスと異なる表現型が見られた。RAD18には、損傷乗越え複製の制御とは異なる機序でゲノムを安定化する機構があると推論した。今回の研究で、RAD18は新たにヒストンタンパクのユビキチン化とメチル化に関与していることが示された。RAD18は正常細胞の増殖を維持する一方で、癌化した細胞の増殖も助けてしまう面をもつ。今回の研究成果が、老化の抑制研究または新規の抗癌剤の開発につながることが期待される。

研究成果

• [国際共同研究] ノースカロライナ大学(米国)
• [国際共同研究] ミネソタ大学(米国)
• [国際共同研究] ノースカロライナ大学チャペルヒル校(米国)
• [国際共同研究] ノースカロライナ大学チャペルヒル校/病理学部/Cyrus Vaziri 博士(米国)
• [雑誌論文] RAD18 mediates DNA double-strand break-induced ubiquitination of chromatin protein (2021)
  • 著者名/発表者名: Mustofa Md Kawsar、Tanoue Yuki、Chirifu Mami、Shimasaki Tatsuya、Tateishi Chie、Nakamura Teruya、Tateishi Satoshi
  • 雑誌名: The Journal of Biochemistry 巻: in press 号: 1 ページ: 33-40
  • DOI: 10.1093/jb/mvab010
  • NAID: 40022722273
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rad18 mediates specific mutational signatures and shapes the genomic landscape of carcinogen-induced tumors in vivo. (2021)
  • 著者名/発表者名: Lou J, Yang Y, Gu Q, Price BA, Qiu Y, Fedoriw Y, Desai S, Mose LE, Chen B, Tateishi S, Parker JS, Vaziri C, Wu D.
  • 雑誌名: NAR Cancer 巻: 3(1) 号: 1
  • DOI: 10.1093/narcan/zcaa037
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] In Silico Drug Repurposing by Structural Alteration after Induced Fit: Discovery of a Candidate Agent for Recovery of Nucleotide Excision Repair in Xeroderma Pigmentosum Group D Mutant (R683W) (2021)
  • 著者名/発表者名: Takaoka Yutaka、Ohta Mika、Tateishi Satoshi、Sugano Aki、Nakano Eiji、Miura Kenji、Suzuki Takashi、Nishigori Chikako
  • 雑誌名: Biomedicines 巻: 9 号: 3 ページ: 249-249
  • DOI: 10.3390/biomedicines9030249
  • NAID: 120007026365
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Roles of Chk2/CHEK2 in guarding against environmentally induced DNA damage and replication-stress. (2020)
  • 著者名/発表者名: Mustofa MK, Tanoue Y, Tateishi C, Vaziri C, Tateishi S.
  • 雑誌名: Environ Mol Mutagen. 巻: 61(7) 号: 7 ページ: 730-735
  • DOI: 10.1002/em.22397
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Differential roles of Rad18 and Chk2 in genome maintenance and skin carcinogenesis following UV exposure. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanoue, Y., Toyoda, T., Sun, J, Mustofa, M.K., Tateishi, C., Endo, S., Motoyama, N., Araki, K., Wu, D., Okuno, Y., Tsukamoto, T., Takeya, M., Ihn, H., Vaziri, C., Tateishi, S.
  • 雑誌名: J. Invest. Dermatol. 巻: 138 号: 12 ページ: 2550-2557
  • DOI: 10.1016/j.jid.2018.05.015
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] DNA repair protein Rad18 restricts LINE-1 mobility (2018)
  • 著者名/発表者名: Ariumi Yasuo、Kawano Koudai、Yasuda-Inoue Mariko、Kuroki Misao、Fukuda Hiroyuki、Siddiqui Rokeya、Turelli Priscilla、Tateishi Satoshi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 15894-15894
  • DOI: 10.1038/s41598-018-34288-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Diverse roles of RAD18 and Y-family DNA polymerases in tumorigenesis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yang, Y., Gao, Y., Zlatanou, A., Tateishi, S., Yurchenko, V., Rogozin, I.B., Vaziri, C.
  • 雑誌名: Cell Cycle 巻: 17 号: 7 ページ: 833-843
  • DOI: 10.1080/15384101.2018.1456296
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] タンパク質のモノユビキチン化 (2018)
  • 著者名/発表者名: 立石 智
  • 雑誌名: 生体の科学 巻: 69 ページ: 123-127
  • 査読あり
• [学会発表] Possible role of Rad18 in preventing cellular senescence (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawsar Md Mustofa, Satoshi Tateishi
  • 学会等名: 日本分子生物学会年会 第42回大会
• [学会発表] Differential roles of Rad18 and Chk2 in genome maintenance and skin carcinogenesis following UV exposure (2018)
  • 著者名/発表者名: Kawsar Md Mustofa, Yuki Tanoue, Satoshi Tateishi
  • 学会等名: 日本分子生物学会年会 第41回大会
• [備考] 熊本大学 発生医学研究所 損傷修復分野 ホームページ
  • URL: http://www.imeg.kumamoto-u.ac.jp/bunya_top/department_of_cell_maintenance/
• [備考] 熊本大学 発生医学研究所 損傷修復分野
  • URL: http://www.imeg.kumamoto-u.ac.jp/bunya_top/department_of_cell_maintenance/
• [備考] Kumamoto Univ. IMEG, Dept. Cell Maintenance
  • URL: http://www.imeg.kumamoto-u.ac.jp/en/bunya_top/department_of_cell_maintenance/
• [備考]
  • URL: http://www.imeg.kumamoto-u.ac.jp/bunya_top/department_of_cell_maintenance/