不飽和カルボニル化合物による細胞傷害と病態発症におけるプロテインキナーゼCの役割

• 研究課題/領域番号: 18K11654
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分63030:化学物質影響関連
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 東 恒仁 北海道大学, 医学研究院, 助教 (90453018)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 不飽和カルボニル化合物 / 細胞死 / プロテインキナーゼC / 細胞傷害

研究成果の概要

人の生活環境には様々な化学物質が存在し、人の健康に影響を与えている。不飽和カルボニル化合物は、主に有機化合物の燃焼によって発生する化学物質であり、強い毒性を持つことが知られているが、その毒性メカニズムは分かっていなかった。本研究では、不飽和カルボニル化合物が、細胞内の特定のシグナル伝達経路を活性化することで細胞死を引き起こしてることを明らかにした。更に、アミノ酸であるシステインやシステインの誘導体が、不飽和カルボニル化合物と直接反応してその細胞毒性を抑制することを示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

不飽和カルボニル化合物は、有機化合物の燃焼によって発生する毒性化合物であり、生体内で細胞死を引き起こすと考えられている。不飽和カルボニル化合物に暴露されやすい肺や心血管系の細胞死は、それぞれ慢性閉塞性肺疾患や動脈硬化症といった疾患の発症・進展の原因となると考えられる。本研究の成果は、環境中の化学物質に起因するこれらの疾患の発症の予防や進展の抑制方法の開発につながるものと期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Decreased Proteasomal Function Induces Neuronal Loss and Memory Impairment (2021)
  • 著者名/発表者名: Tomaru Utano、Ito Tomoki、Ohmura Yu、Higashikawa Kei、Miyajima Syota、Tomatsu Ruka、Higashi Tsunehito、Ishizu Akihiro、Kuge Yuji、Yoshioka Mitsuhiro、Kasahara Masanori
  • 雑誌名: The American Journal of Pathology 巻: 191 号: 1 ページ: 144-156
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2020.10.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cigarette smoke extract induces ferroptosis in vascular smooth muscle cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Sampilvanjil Ariunaa、Karasawa Tadayoshi、Yamada Naoya、Komada Takanori、Higashi Tsunehito、Baatarjav Chintogtokh、Watanabe Sachiko、Kamata Ryo、Ohno Nobuhiko、Takahashi Masafumi
  • 雑誌名: American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology 巻: 318 号: 3 ページ: H508-H518
  • DOI: 10.1152/ajpheart.00559.2019
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mitofusin 2 is involved in chemotaxis of neutrophil-like differentiated HL-60 cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Mazaki Yuichi、Takada Shingo、Nio-Kobayashi Junko、Maekawa Satoshi、Higashi Tsunehito、Onodera Yasuhito、Sabe Hisataka
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 513 号: 3 ページ: 708-713
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.04.037
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pyrenocine A induces monopolar spindle formation and suppresses proliferation of cancer cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Myobatake Yusuke、Kamisuki Shinji、Tsukuda Senko、Higashi Tsunehito、Chinen Takumi、Takemoto Kenji、Hachisuka Masami、Suzuki Yuka、Takei Maya、Tsurukawa Yukine、Maekawa Hiroaki、Takeuchi Toshifumi、Matsunaga Tomoko M.、Sahara Hiroeki、Usui Takeo、Matsunaga Sachihiro、Sugawara Fumio
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry 巻: 27 号: 23 ページ: 115149-115149
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2019.115149
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Autoantibodies undetectable by chemiluminescent enzyme immunoassay require extended antigen-antibody reaction time for detection (2019)
  • 著者名/発表者名: Mai Y, Ujiie H, Higashi T, Yamagami J, Iwata H, Shimizu H
  • 雑誌名: Br J Dermatol 巻: 180 号: 1 ページ: 215-216
  • DOI: 10.1111/bjd.17121
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glutathione and cysteines suppress cytotoxicity of gas phase of cigarette smoke by direct reacting with unsaturated carbonyl compounds in the gas phase (2019)
  • 著者名/発表者名: Higashi Tsunehito、Elmeligy Enas、Mai Yosuke、Noya Yoichi、Terada Koji、Mazaki Yuichi、Kuge Yuji、Miwa Soichi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 509 号: 4 ページ: 988-993
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.01.040
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Annexin A2 is involved in activation of extracellular signal-regulated kinase upon endothelin-1 stimulation (2019)
  • 著者名/発表者名: Mazaki Yuichi、Higashi Tsunehito、Horinouchi Takahiro、Miwa Soichi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 511 号: 1 ページ: 69-72
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.02.040
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endothelin type B receptor interacts with the 78-kDa glucose-regulated protein. (2019)
  • 著者名/発表者名: Mazaki, Y., Higashi, T., Onodera, Y., Nam, JM., Hashimoto, A., Hashimoto, S., Horinouchi, T., and Miwa, S.
  • 雑誌名: FEBS Lett 巻: 593(6) 号: 6 ページ: 644-651
  • DOI: 10.1002/1873-3468.13347
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Protein kinase C-dependent cell damage by unsaturated carbonyl compounds in vascular cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Higashi T, Mai Y, Mazaki Y
  • 雑誌名: J Biosci Bioeng 巻: 126 号: 4 ページ: 527-532
  • DOI: 10.1016/j.jbiosc.2018.04.020
  • NAID: 40021697445
  • 査読あり
• [学会発表] Protein kinase C b is involved in unsaturated carbonyl compounds-induced cell death in macrophages (2020)
  • 著者名/発表者名: Tsunehito HIgashi, Yuichi Mazaki
  • 学会等名: JAACT2020 Fuchu
  • 国際学会
• [学会発表] 不飽和カルボニル化合物による細胞死に関与するPKCアイソフォームの同定 (2020)
  • 著者名/発表者名: 東恒仁、真崎雄一
  • 学会等名: 第43回日本分子生物学会年会
• [学会発表] タバコ煙タール相による細胞死誘導メカニズム (2020)
  • 著者名/発表者名: 東恒仁、真崎雄一
  • 学会等名: 第93回日本薬理学会年会
• [学会発表] システイン誘導体による煙中の不飽和カルボニル化合物の解毒メカニズムの解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 東恒仁、Enas Elmeligy、眞井洋輔、野矢洋一、真崎雄一、久下裕司、三輪聡一
  • 学会等名: 第71回日本生物工学会大会
• [学会発表] 抗酸化物質によるタバコ煙ガス相の分子メカニズムの解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 東恒仁、Enas Elmeligy、眞井洋輔、野矢洋一、久下裕司、真崎雄一、三輪聡一
  • 学会等名: 第92回日本薬理学会年会
• [学会発表] 不飽和カルボニル化合物が血管構成細胞に及ぼす影響の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 東恒仁、眞井洋輔、真崎雄一
  • 学会等名: 第70回日本生物工学会大会
• [学会発表] 不飽和カルボニル化合物はプロテインキナーゼC依存的に心血管系細胞の細胞死を誘導する (2018)
  • 著者名/発表者名: 東恒仁、眞井洋輔、真崎雄一
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Molecular mechanism for unsaturated carbonyl compounds-induced vascular cell death (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsunehito Higashi, Yosuke Mai, Yuichi Mazaki
  • 学会等名: ASCB/EMBO 2018 Meeting
  • 国際学会
• [備考] 北海道大学大学院医学研究院細胞薬理学教室ホームページ
  • URL: https://plaza.umin.ac.jp/cellular_pharm/
• [備考] 北海道大学大学院医学研究院・薬理学分野・細胞薬理学教室
  • URL: http://plaza.umin.ac.jp/cellular_pharm/?p=12
• [備考] 北海道大学大学院医学研究院細胞薬理学教室
  • URL: http://plaza.umin.ac.jp/cellular_pharm/?p=12