ENPP1を標的とした分子標的プロドラッグ基盤技術の開発研究

• 研究課題/領域番号: 18K14358
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分37030:ケミカルバイオロジー関連
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 川口 充康 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(薬学), 講師 (10735682)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2019年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2018年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: プロドラッグ / ENPP1 / がん幹細胞

研究成果の概要

ENPP1が生細胞においてmGMP基を特異的に認識し加水分解する活性を持つことを見出していたため、承認抗がん剤にmGMP基を付与しENPP1を過剰発現する細胞においてのみ細胞毒性を示す化合物の開発を目指した。ただし、SN-38のプロドラッグ化を試みたところmGMP基の合成上の不安定性が明らかとなった。これまでの研究背景を鑑みるとプロドラッグ化する水酸基の酸性度が合成の鍵になると考えられた。反応条件を検討した結果、TGに比べて酸性度の低いクマリン(SN-38と同程度の酸性度を持つ)でもmGMP化できることが明らかとなり、様々なフェノール性水酸基のmGMP化が可能である可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究ではENPP1 (ecto-nucleotide pyrophosphatase/ phosphodiesterase 1)という細胞外に触媒ドメインを持つ膜タンパク質に着目し、その酵素活性を利用したプロドラッグ技術の開発を目指す。ENPP1は悪性度の高い脳腫瘍や乳がんで発現量が著しく高いことが示され 、がん幹細胞性の獲得・維持に必要であることが報告されているため、ENPP1を標的とすることは「がん幹細胞を標的」とすることとなり、神経膠芽腫やトリプルネガティブ乳がんなど悪性度が高く、有効な治療法の乏しいがんに対して効果的かつ副作用の少ない治療法を提案できると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of Potent In Vivo Autotaxin Inhibitors that Bind to Both Hydrophobic Pockets and Channels in the Catalytic Domain (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi Mitsuyasu、Okabe Takayoshi、Okudaira Shinichi、Hama Kotaro、Kano Kuniyuki、Nishimasu Hiroshi、Nakagawa Hidehiko、Ishitani Ryuichiro、Kojima Hirotatsu、Nureki Osamu、Aoki Junken、Nagano Tetsuo
  • 雑誌名: Journal of Medicinal Chemistry 巻: 63 号: 6 ページ: 3188-3204
  • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.9b01967
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Multiplexed single-molecule enzyme activity analysis for counting disease-related proteins in biological samples (2020)
  • 著者名/発表者名: Shingo Sakamoto, Toru Komatsu, Rikiya Watanabe, Yi Zhang, Taiki Inoue, Mitsuyasu Kawaguchi, Hidehiko Nakagawa, Takaaki Ueno, Takuji Okusaka, Kazufumi Honda, Hiroyuki Noji, Yasuteru Urano
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 6 号: 11
  • DOI: 10.1126/sciadv.aay0888
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of a Novel Intraocular-Pressure-Lowering Therapy Targeting ATX (2019)
  • 著者名/発表者名: Nagano Norimichi、Honjo Megumi、Kawaguchi Mitsuyasu、Nishimasu Hiroshi、Nureki Osamu、Kano Kuniyuki、Aoki Junken、Komatsu Toru、Okabe Takayoshi、Kojima Hirotatsu、Nagano Tetsuo、Aihara Makoto
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 42 号: 11 ページ: 1926-1935
  • DOI: 10.1248/bpb.b19-00567
  • NAID: 130007740593
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 年月日: 2019-11-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] <i>In Cellullo</i> and <i>ex Vivo</i> Availability of a Yellowish-Green-Light-Controllable NO Releaser (2019)
  • 著者名/発表者名: Naoya Ieda, Yuji Hotta, Mitsuyasu Kawaguchi, Kazunori Kimura, and Hidehiko Nakagawa
  • 雑誌名: ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＆ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＢＵＬＬＥＴＩＮ 巻: 67 号: 6 ページ: 576-579
  • DOI: 10.1248/cpb.c19-00112
  • NAID: 130007657414
  • ISSN: 0009-2363, 1347-5223
  • 年月日: 2019-06-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 薬学における生命指向型化学（光を最大限利活用した最先端ケミカルバイオロジー研究） (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi M, Taniguchi A.
  • 雑誌名: 薬学雑誌 巻: 139 号: 2 ページ: 261-262
  • DOI: 10.1248/yakushi.18-00174-F
  • NAID: 130007599887
  • ISSN: 0031-6903, 1347-5231
  • 年月日: 2019-02-01
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of a highly sensitive fluorescence probe for peptidyl arginine deiminase (PAD) activity (2019)
  • 著者名/発表者名: Kunieda Kazuki、Kawaguchi Mitsuyasu、Ieda Naoya、Nakagawa Hidehiko
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 巻: 29 号: 7 ページ: 923-928
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2019.01.032
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of Peptide-Based Sirtuin Defatty-Acylase Inhibitors Identified by the Fluorescence Probe, SFP3, That Can Efficiently Measure Defatty-Acylase Activity of Sirtuin (2019)
  • 著者名/発表者名: Mitsuyasu Kawaguchi, Naoya Ieda, and Hidehiko Nakagawa
  • 雑誌名: J. Med. Chem. 巻: 62 号: 11 ページ: 5434-5452
  • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.9b00315
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of an ENPP1 Fluorescence Probe for Inhibitor Screening, Cellular Imaging, and Prognostic Assessment of Malignant Breast Cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi Mitsuyasu、Han Xiang、Hisada Tomoka、Nishikawa Sayaka、Kano Kuniyuki、Ieda Naoya、Aoki Junken、Toyama Tatsuya、Nakagawa Hidehiko
  • 雑誌名: Journal of Medicinal Chemistry 巻: 62 号: 20 ページ: 9254-9269
  • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.9b01213
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ratiometric assay of CARM1 activity using a FRET-based fluorescent probe (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohta Yuhei、Wakita Hiroo、Kawaguchi Mitsuyasu、Ieda Naoya、Osada Shigehiro、Nakagawa Hidehiko
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 巻: 29 号: 22 ページ: 126728-126728
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2019.126728
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structure-efficiency relationship of photoinduced electron transfer-triggered nitric oxide releasers. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ieda N, Oka Y, Yoshihara T, Tobita S, Sasamori T, Kawaguchi M, Nakagawa H
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 9 号: 1 ページ: 1430-1430
  • DOI: 10.1038/s41598-018-38252-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PlexinD1 signaling controls morphological changes and migration termination in newborn neurons (2018)
  • 著者名/発表者名: Sawada Masato、Ohno Nobuhiko、Kawaguchi Mitsuyasu、Huang Shih‐hui、Hikita Takao、Sakurai Youmei、Bang Nguyen Huy、Quynh Thai Truc、Ishido Yuri、Yoshida Yutaka、Nakagawa Hidehiko、Uemura Akiyoshi、Sawamoto Kazunobu
  • 雑誌名: The EMBO Journal 巻: 37 号: 4
  • DOI: 10.15252/embj.201797404
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Development of a fluorescent probe for detection of citrulline based on photo-induced electron transfer (2018)
  • 著者名/発表者名: Kunieda Kazuki、Yamauchi Hiromasa、Kawaguchi Mitsuyasu、Ieda Naoya、Nakagawa Hidehiko
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 巻: 28 号: 5 ページ: 969-973
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2018.01.026
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development and cellular application of visible-light-controllable HNO releasers based on caged Piloty's acid. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi M, Tani T, Hombu R, Ieda N, Nakagawa H
  • 雑誌名: Chem Commun 巻: 54 号: 73 ページ: 10371-10374
  • DOI: 10.1039/c8cc04954h
  • 査読あり
• [学会発表] caspase-1活性を指標とした単一細胞パイロトーシス可視化プローブの開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 川口充康、山田輝、家田直弥、中川秀彦
  • 学会等名: 平成30年度生理学研究所研究会
• [学会発表] Dinitrobenzene骨格を有するCys-SSH検出蛍光プローブの開発と細胞での機能評価 (2018)
  • 著者名/発表者名: 川口充康、若森久幸、家田直弥、中川秀彦
  • 学会等名: 第71回日本酸化ストレス学会学術集会・第18回日本NO学会合同学術集会
• [学会発表] Dinitrobenzene骨格を基盤としたCys-SSH蛍光プローブ類の開発と生細胞での機能評価 (2018)
  • 著者名/発表者名: 川口充康、若森久幸、家田直弥、中川秀彦
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会第１３回年会
• [学会発表] SIRT2脱アシル化活性阻害剤の開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 川口充康、家田直弥、中川秀彦
  • 学会等名: 日本薬学会第139年会
• [図書] Precision Medicine (2019)
  • 著者名/発表者名: 川口充康、中川秀彦
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 北隆館
• [産業財産権] 化合物、光応答性放出制御剤 (2019)
  • 発明者名: 家田直弥、中川秀彦、川口充康
  • 権利者名: 家田直弥、中川秀彦、川口充康
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2019
• [産業財産権] ナノ粒子、水性分散液、一酸化窒素放出制御剤 (2019)
  • 発明者名: 家田直弥、中川秀彦、川口充康
  • 権利者名: 家田直弥、中川秀彦、川口充康
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2019
• [産業財産権] マイクロデバイスを用いたENPP活性検出法の開発 (2019)
  • 発明者名: 浦野泰照、小松徹、坂本眞伍、野地博行、中川秀彦、川口充康、他
  • 権利者名: 浦野泰照、小松徹、坂本眞伍、野地博行、中川秀彦、川口充康、他
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2019
  • 外国
• [産業財産権] 化合物、光応答性酸素消費剤 (2019)
  • 発明者名: 家田直弥、中川秀彦、川口充康
  • 権利者名: 家田直弥、中川秀彦、川口充康
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2019