フラビウイルス性脳炎の病態形成におけるタンパク質品質管理機構の関与についての解析

• 研究課題/領域番号: 18K14574
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分42020:獣医学関連
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 小林 進太郎 北海道大学, 獣医学研究院, 助教 (00634205)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2019年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2018年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: フラビウイルス / 細胞内タンパク質品質管理 / オートファジー / AMPK / 神経病原性 / タンパク質品質管理 / 粒子形成 / 小胞輸送

研究成果の概要

フラビウイルスの感染で認められるユビキチン化されたタンパク質の凝集体の形成について、オートファジーなどのタンパク質品質管理機構との関連について解析した。フラビウイルスのカプシドタンパク質はオートファジーを抑制し、凝集体の形成を誘導することが明らかになった。また、カプシドタンパク質はオートファジー誘導因子であるAMP-activated protein kinase (AMPK)と結合し、その分解を亢進することも明らかになった。さらにカプシドタンパク質とAMPKの結合はウイルス感染マウスにおいて脳炎の発症に影響することが示され、フラビウイルス性脳炎の発症に重要であることが明らかになった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

多くのウイルスは、タンパク質などを分解・除去するオートファジーにより、増殖が抑制される。本研究により神経向性フラビウイルスはオートファジーを抑制し、その結果、ウイルスに感染した細胞にタンパク質の凝集体の形成を誘導して、細胞死及び脳炎を引き起こすことが明らかになった。更にウイルスが感染した細胞にオートファジーを誘導することでタンパク質の凝集体が除去され、細胞死が抑えられることも明らかになった。多くのウイルス性脳炎は病気の発生メカニズムがわかっておらず、特異的な治療法もない。本研究結果は特異的な治療法が存在しない多くのウイルス性脳炎に対し、病気の発生メカニズムや治療法の開発につながる成果である。

研究成果

• [国際共同研究] The Czech Academy of Sciences(チェコ)
• [雑誌論文] Amino acid 159 of the envelope protein affects viral replication and T-cell infiltration by West Nile virus in intracranial infection (2020)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Shintaro、Kaneko chisato、Kawakami Ryoko、Hasebe Rie、Sawa Hirofumi、Yoshii Kentaro、Kariwa Hiroaki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: －
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Characterization of tick-borne encephalitis virus isolated from a tick in central Hokkaido in 2017 (2020)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Yuji、Kobayashi Shintaro、Ishizuka Mariko、Hirano Minato、Muto Memi、Nishiyama Shoko、Kariwa Hiroaki、Yoshii Kentaro
  • 雑誌名: Journal of General Virology 巻: - 号: 5 ページ: 497-509
  • DOI: 10.1099/jgv.0.001400
  • NAID: 120006988170
  • 査読あり
• [雑誌論文] West Nile virus capsid protein inhibits autophagy by AMP-activated protein kinase degradation in neurological disease development (2020)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Shintaro、Yoshii Kentaro、Phongphaew Wallaya、Muto Memi、Hirano Minato、Orba Yasuko、Sawa Hirofumi、Kariwa Hiroaki
  • 雑誌名: PLOS Pathogens 巻: 16 号: 1 ページ: e1008238-e1008238
  • DOI: 10.1371/journal.ppat.1008238
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Serological evidence of Zika virus infection in non-human primates in Zambia (2019)
  • 著者名/発表者名: Christida E. Wastika、Michihito Sasaki、Kentaro Yoshii、Paulina D. Anindita、Bernard M. Hang’ombe、Aaron S. Mweene、Shintaro Kobayashi、Hiroaki Kariwa、Michael J. Carr、William W. Hall、Yuki Eshita、Yasuko Orba、Hirofumi Sawa
  • 雑誌名: Archives of Virology 巻: 164 号: 8 ページ: 2165-2170
  • DOI: 10.1007/s00705-019-04302-0
  • NAID: 120006876275
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] <b>Targeting of severe fever with thrombocytopenia syndrome virus structural proteins to the ERGIC (endoplasmic reticulum Golgi intermediate compartment) and Golgi </b><b>complex </b> (2018)
  • 著者名/発表者名: Lundu T, Tsuda Y, Ito R, Shimizu K, Kobayashi S, Yoshii K, Yoshimatsu K, Arikawa J, Kariwa H
  • 雑誌名: Biomedical Research 巻: 39 号: 1 ページ: 27-38
  • DOI: 10.2220/biomedres.39.27
  • NAID: 130006394280
  • ISSN: 0388-6107, 1880-313X
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Detection of novel gammaherpesviruses from fruit bats in Indonesia. (2018)
  • 著者名/発表者名: Wada Y, Sasaki M, Setiyono A, Handharyani E, Rahmadani I, Taha S, Adiani S, Latief M, Kholilullah ZA, Subangkit M, Kobayashi S, Nakamura I, Kimura T, Orba Y, Sawa H
  • 雑誌名: Journal of Medical Microbiology 巻: 67(3) 号: 3 ページ: 415-422
  • DOI: 10.1099/jmm.0.000689
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Identification and analysis of host proteins that interact with the 3′-untranslated region of tick-borne encephalitis virus genomic RNA (2018)
  • 著者名/発表者名: Muto Memi、Kamitani Wataru、Sakai Mizuki、Hirano Minato、Kobayashi Shintaro、Kariwa Hiroaki、Yoshii Kentaro
  • 雑誌名: Virus Reserch 巻: 249 ページ: 52-56
  • DOI: 10.1016/j.virusres.2018.03.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serologic Evidence of Tick-Borne Encephalitis Virus Infection in a Patient with Suspected Lyme Disease in Japan. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshii K, Sato K, Ishizuka M, Kobayashi S, Kariwa H, Kawabata H.
  • 雑誌名: Am J Trop Med Hyg. 巻: 99 号: 1 ページ: 180-181
  • DOI: 10.4269/ajtmh.18-0207
  • NAID: 120006649186
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of a serodiagnostic IgM-ELISA for tick-borne encephalitis virus using subviral particles with strep-tag. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakayasu M, Hirano M, Muto M, Kobayashi S, Kariwa H, Yoshii K
  • 雑誌名: Ticks Tick Borne Dis. 巻: 9 号: 6 ページ: 1391-1394
  • DOI: 10.1016/j.ttbdis.2018.06.010
  • 査読あり
• [学会発表] 2017年に、2018年に北海道道央地域のヤマトマダニから分離されたダニ媒介性脳炎ウイルスの性状解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 高橋侑嗣，小林進太郎，石塚万里子，平野港，武藤芽未，西山祥子，中尾亮，苅和宏明，好井健太朗
  • 学会等名: 日本ウイルス学会北海道支部 第53回夏季シンポジウム
• [学会発表] ウエストナイルウイルスのカプシドタンパク質とAMPKの相互作用の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 鈴木健矢，小林進太郎，好井健太朗，苅和宏明
  • 学会等名: 第162回日本獣医学会学術集会
• [学会発表] 2017、2018年に北海道道央地域のヤマトマダニから分離されたダニ媒介性脳炎ウイルスの性状解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 高橋侑嗣，小林進太郎，石塚万里子，中尾亮，苅和宏明，好井健太朗
  • 学会等名: 第162回日本獣医学会学術集会
• [学会発表] エンベロープタンパク質のアミノ酸変異によるウエストナイルウイルスの増殖および病態形 成への影響 (2019)
  • 著者名/発表者名: 小林進太郎，金子知里，川上怜子，長谷部理絵，澤洋文，好井健太朗，苅和宏明
  • 学会等名: 第162回日本獣医学会学術集会
• [学会発表] ウエストナイルウイルス感染によるAMP-activated protein kinaseの分解機構の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 小林進太郎、鈴木健矢、好井健太朗、苅和宏明
  • 学会等名: 第26回トガ・フラビ・ペスチ研究会
• [学会発表] Roles of an amino acid at 159 in envelope protein in replication and pathogenicity of West Nile virus (2019)
  • 著者名/発表者名: Shintaro Kobayashi, Chisato Kaneko, Ryoko Kawakami, Rie Hasebe, Hirofumi Sawa, Kentaro Yoshii, Hiroaki Kariwa
  • 学会等名: 第67回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] Characterization of tick-borne encephalitis virus isolated from Ixodes ovatus in Central Hokkaido in 2017, 2018 (2019)
  • 著者名/発表者名: Yuji Takahashi，Shintaro Kobayashi, Mariko Ishizuka，Ryo Nakao, Hiroaki Kariwa，Kentaro Yoshii
  • 学会等名: 第67回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] ウエストナイルウイルス感染で起こるAMP-activated protein kinaseの分解とオートファジーの抑制による神経病態形成への影響 (2019)
  • 著者名/発表者名: 小林進太郎、好井健太朗、Wallaya Phongpaew、武藤芽未、平野港、大場靖子、澤洋文、苅和宏明
  • 学会等名: 第5回北海道大学部局横断シンポジウム
• [学会発表] ウエストナイルウイルス感染で起こるAMP-activated protein kinaseの分解およびオートファジーの抑制による神経病態形成への影響 (2019)
  • 著者名/発表者名: 小林進太郎、好井健太朗、Wallaya Phongpaew、武藤芽未、平野港、大場靖子、澤洋文、苅和宏明
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Role of autophagy in the pathogenesis of West Nile virus infection (2019)
  • 著者名/発表者名: Shintaro Kobayashi, Kentaro Yoshii, Hirofumi Sawa, Hiroaki Kariwa
  • 学会等名: Joint Czechoslovac Virology Conference 2019 and 1st SK-AT Structural Virology Meeting
  • 招待講演
• [学会発表] Autophagy inhibition through AMP-activated protein kinase degradation in West Nile virus-induced neurological disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Shintaro Kobayashi，Kentaro Yoshii，Wallaya Phongphaew，Memi Muto，Minato Hirano， Yasuko Orba，Hirofumi Sawa，Hiroaki Kariwa
  • 学会等名: 第66回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] ウエストナイルウイルスの増殖および病原性発現におけるユビキチンの機能解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 川上怜子、小林進太郎、好井健太朗、苅和宏明
  • 学会等名: 第66回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] ウエストナイルウイルス感染で起こるオートファジーの抑制と神経病態形成の関係 (2018)
  • 著者名/発表者名: 小林進太郎、好井健太朗、Phongpaew Wallaya、武藤芽未、平野港、大場靖子、澤洋文、苅和宏明
  • 学会等名: 第161回日本獣医学会学術集会
• [学会発表] ユビキチンの蓄積に着目したウエストナイルウイルスの病原性解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 川上怜子、小林進太郎、好井健太朗、苅和宏明
  • 学会等名: 第161回日本獣医学会学術集会
• [備考] ウイルス性脳炎はオートファジーの抑制により発症～ウエストナイルウイルスの病態発症機構を発見～
  • URL: https://www.hokudai.ac.jp/news/2020/01/post-618.html