| 研究課題/領域番号 |
18K14634
|
|---|
| 研究種目 |
若手研究
|
| 配分区分 | 基金 |
|---|
| 審査区分 |
小区分43020:構造生物化学関連
|
|---|
| 研究機関 | 東京大学 |
|---|
研究代表者 |
志甫谷 渉 東京大学, 大学院理学系研究科(理学部), 特別研究員 (30809421)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2020-03-31
|
| 研究課題ステータス |
完了 (2019年度)
|
| 配分額 *注記 |
4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2018年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
|
|---|
| キーワード | GPCR / クライオ電子顕微鏡 / PACAP / G蛋白質 / Cryo-EM / エンドセリン / エンドセリン受容体 / 構造生物学 / 単粒子解析 / Gタンパク質共役受容体 |
|---|
| 研究成果の概要 |
エンドセリン受容体B型とB型選択的作動薬や部分作動薬、逆作動薬との複合体構造を決定した。G蛋白質との複合体の構造解析に向けては、受容体とGi蛋白質との複合体形成に成功した。PAC1受容体は神経に存在するGPCRであり、内在性ペプチドPACAPにより活性化される。PAC1受容体は摂食制御、精神疾患、涙液分泌において重要な役割を果たしており、有望な創薬標的である。そこで、クライオ電子顕微鏡を用いた単粒子解析によって、PACAP、ヒト由来PAC1受容体およびGs蛋白質からなるシグナル伝達複合体の構造を決定した。複合体構造からは、PAC1受容体によるPACAP認識機構の詳細が明らかになった。
|
| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
PAC1受容体は類似受容体VPAC1やVPAC2が存在するため、PAC1受容体選択的な薬剤の創出が困難だった。本研究により、PAC1受容体は細胞外ドメインによりリガンドの親和性を高める一方で、その受容体膜貫通部位との相互作用のみにより受容体可能であることが明らかになった。今後は、本構造情報を活用した、PAC1受容体の膜貫通部位と選択的に相互作用できる低分子薬剤の開発が期待される。
|
