触覚を担う神経回路の形成メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 18K14840
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分46020:神経形態学関連
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 芝田 晋介 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 訪問教授 (70407089)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 感覚神経 / 触覚 / 神経回路網 / 神経回路形成 / 発生 / 異痛症 / 神経回路 / 神経堤 / モデルマウス

研究成果の概要

本課題では、生物の生存に必要不可欠な「触覚」を担う神経回路の発生過程における形成メカニズムを解明するため、触覚異常をきたす複数の遺伝子改変動物を用い、周囲から触覚情報を得るための神経回路の形成過程に関する基礎データを得ることを目的として実施した。目的達成のため申請者は行動学的に触覚異常のみられるマウスを検証し、光学顕微鏡レベルで神経回路の異常を可視化し、標的因子群の解析を実施して回路形成異常を引き起こす分子メカニズムに迫り、最終的にはMRIや電子顕微鏡の観察へ発展させ、マクロのMRIからミクロの電子顕微鏡解析までの解析結果を結びつけた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

触覚を担うの神経回路網は、外傷などの神経損傷後の回復過程で回路異常をきたすことがあり、異痛症と呼ばれているが、その形成機序は十分に明らかにはなっていなかった。現在でも外傷などに伴って生じる慢性疼痛に苦しむ患者さんは増え続けており、日本では成人人口の２割を超える患者さんが苦しんでいるとも言われている。全世界では１０億人を超える患者さんがいるとの試算もあり、発生学的に触覚や痛覚の回路形成に重要な分子メカニズムを解析することは、このような慢性疼痛の患者さんの疼痛発生機序の理解に役立つ可能性があると考えている。

研究成果

• [国際共同研究] Harvard University/Chicago University/Tufts University(米国)
• [国際共同研究] University College London(英国)
• [国際共同研究] Harvard University/Chicago University(米国)
• [国際共同研究] Harvard University/Chicago University(米国)
• [雑誌論文] A robust culture system to generate neural progenitors with gliogenic competence from clinically relevant induced pluripotent stem cells for treatment of spinal cord injury (2020)
  • 著者名/発表者名: Kamata Yasuhiro、Isoda Miho、Sanosaka Tsukasa、Shibata Reo、Ito Shuhei、Okubo Toshiki、Shinozaki Munehisa、Inoue Mitsuhiro、Koya Ikuko、Shibata Shinsuke、Shindo Tomoko、Matsumoto Morio、Nakamura Masaya、Okano Hideyuki、Nagoshi Narihito、Kohyama Jun
  • 雑誌名: STEM CELLS Translational Medicine 巻: 10 号: 3 ページ: 398-413
  • DOI: 10.1002/sctm.20-0269
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of Fetal Genes by Transitions among RNA-Binding Proteins during Liver Development (2020)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Toru、Adachi Shungo、Kikuguchi Chisato、Shibata Shinsuke、Nishijima Saori、Kawamoto Yurie、Iizuka Yusuke、Koseki Haruhiko、Okano Hideyuki、Natsume Tohru、Yamamoto Tadashi
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 21 号: 23 ページ: 9319-9319
  • DOI: 10.3390/ijms21239319
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cell therapy for spinal cord injury by using human iPSC-derived region-specific neural progenitor cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Kajikawa Keita、Imaizumi Kent、Shinozaki Munehisa、Shibata Shinsuke、Shindo Tomoko、Kitagawa Takahiro、Shibata Reo、Kamata Yasuhiro、Kojima Kota、Nagoshi Narihito、Matsumoto Morio、Nakamura Masaya、Okano Hideyuki
  • 雑誌名: Molecular Brain 巻: 13 号: 1 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1186/s13041-020-00662-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The liver-brain-gut neural arc maintains the Treg cell niche in the gut (2020)
  • 著者名/発表者名: Teratani T, Mikami Y, Nakamoto N, Suzuki T, Harada Y, Okabayashi K, Hagihara Y, Taniki N, Kohno K, Sibata S, Miyamoto K, Ishigame H, Chu Po-Sung, Sujino T, Suda W, Hattori M, Matsui M, Okada T, Okano H, Inoue M, Yada T, Kitagawa Y, Yoshimura A, Tanida M, Tsuda M, Iwasaki Y, Kanai T.
  • 雑誌名: Nature 巻: 585 号: 7826 ページ: 591-596
  • DOI: 10.1038/s41586-020-2425-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Macrophages fine-tune pupil shape during development (2020)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M, Misaki M, Shibata S, Iga T, Shindo T, Tai-Nagara I, Hirata A, Ogawa M, Miyamoto T, Nakagawa T, Ema M, Ichiyama Y, Shima DT, Hozumi K, Nishimura S, Kubota Y
  • 雑誌名: Dev Biol 巻: 464 号: 2 ページ: 137-144
  • DOI: 10.1016/j.ydbio.2020.06.004
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Sequential Matrix Metalloproteinase-1 Expression Triggered by Infiltrating Monocytic Lineage Cells Modulates Pathophysiological Aspects of Human Nonalcoholic Steatohepatitis</p> (2020)
  • 著者名/発表者名: Okazaki Isao、Shibata Shinsuke、Ando Wataru、Yanagawa Takayo、Yokomori Hiroaki、Sonoda Akira、Suzuki Norihiko、Yamanouchi Eigoro、Okada Shinya、Kamikura Shinichi、Hachimura Kazuaki、Takaki Takashi、Otori Katsuya、Suzuki Yutaka、Okano Hideyuki、Inagaki Yutaka
  • 雑誌名: Metalloproteinases In Medicine 巻: Volume 7 ページ: 1-13
  • DOI: 10.2147/mnm.s252991
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lem2 and Lnp1 maintain the membrane boundary between the nuclear envelope and endoplasmic reticulum (2020)
  • 著者名/発表者名: Hirano Yasuhiro、Kinugasa Yasuha、Osakada Hiroko、Shindo Tomoko、Kubota Yoshino、Shibata Shinsuke、Haraguchi Tokuko、Hiraoka Yasushi
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 3 号: 1 ページ: 276-276
  • DOI: 10.1038/s42003-020-0999-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pathological processes in aqueous humor due to iris atrophy predispose to early corneal graft failure in humans and mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Takefumi、Higa Kazunari、Yagi-Yaguchi Yukari、Ueda Koji、Noma Hisashi、Shibata Shinsuke、Nagai Toshihiro、Tomida Daisuke、Yasu-Mimura Ririko、Ibrahim Osama、Matoba Ryo、Tsubota Kazuo、Hamrah Pedram、Yamada Jun、Kanekura Kohsuke、Shimazaki Jun
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 6 号: 20 ページ: 5195-5195
  • DOI: 10.1126/sciadv.aaz5195
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] YAP-dependent necrosis occurs in early stages of Alzheimer’s disease and regulates mouse model pathology (2020)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Hikari, Tagawa Kazuhiko, Okazawa Hitoshi et al.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 11 号: 1 ページ: 507-507
  • DOI: 10.1038/s41467-020-14353-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] GDNF rescues the fate of neural progenitor grafts by attenuating Notch signals in the injured spinal cord in rodents. (2020)
  • 著者名/発表者名: Khazaei M, Ahuja CS, Nakashima H, Nagoshi N, Li L, Wang J, Chio J, Badner A, Seligman D, Ichise A, Shibata S, Fehlings MG
  • 雑誌名: Sci Transl Med 巻: 12(525) 号: 525 ページ: 1-14
  • DOI: 10.1126/scitranslmed.aau3538
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Developmental analyses of mouse embryos and adults using a non-overlapping tracing system for all three germ layers (2019)
  • 著者名/発表者名: Serizawa Takashi、Isotani Ayako、Matsumura Takafumi、Nakanishi Katsuyuki、Nonaka Shigenori、Shibata Shinsuke、Ikawa Masahito、Okano Hideyuki
  • 雑誌名: Development 巻: 146 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1242/dev.174938
  • NAID: 120006957441
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Decreased Activity of the Ghrhr and Gh Promoters Causes Dominantly Inherited GH Deficiency in Humanized GH1 Mouse Models. (2019)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Ariyasu, Emika Kubo, Daisuke Higa, Shinsuke Shibata, Yutaka Takaoka, Michihiko Sugimoto, Kazunori Imaizumi, Tomonobu Hasegawa, Kimi Araki
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 160(11) 号: 11 ページ: 2673-2691
  • DOI: 10.1210/en.2019-00306
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The adeno-associated virus rh10 vector is an effective gene transfer system for chronic spinal cord injury. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hoshino Y, Nishide K, Nagoshi N, Shibata S, Moritoki N, Kojima K, Tsuji O, Matsumoto M, Kohyama J, Nakamura M, Okano H.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9(1) 号: 1 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1038/s41598-019-46069-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Large-Area Fluorescence and Electron Microscopic Correlative Imaging With Multibeam Scanning Electron Microscopy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shibata S, Iseda T, Mitsuhashi T, Oka A, Shindo T, Moritoki N, Nagai T, Otsubo S, Inoue T, Sasaki E, Akazawa C, Takahashi T, Schalek R, Lichtman JW and Okano H.
  • 雑誌名: Front. Neural Circuits 巻: 13 ページ: 1-18
  • DOI: 10.3389/fncir.2019.00029
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A Human Induced Pluripotent Stem Cell-Derived Tissue Model of a Cerebral Tract Connecting Two Cortical Regions. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kirihara T, Luo Z, Chow SYA, Misawa R, Kawada J, Shibata S, Khoyratee F, Vollette CA, Volz V, Levi T, Fujii T, Ikeuchi Y
  • 雑誌名: iScience 巻: 14 ページ: 301-311
  • DOI: 10.1016/j.isci.2019.03.012
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] シナプスレベルの脳回路研究の最先端 (2018)
  • 著者名/発表者名: 信藤 知子, 井原 諒, 盛一 伸子, 永井 俊弘, 岡野 栄之, 芝田 晋介
  • 雑誌名: 月刊「細胞」特集・シナプス研究の最先端 巻: 2018年12月号 50(14) ページ: 679-682
• [学会発表] Novel procedure for visualizing specific neural circuit information by using large area correlative light and electron microscopy imaging with multi-beam scanning electron microscopy (2021)
  • 著者名/発表者名: 芝田 晋介, 井原 諒, 伊勢田 太郎, 信藤 知子, 盛一 伸子, 永井 俊弘, 岡野 栄之
  • 学会等名: 第126回 日本解剖学会総会・全国学術集会・第98回 日本生理学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] iPS細胞を用いた末梢神経系の再生戦略 (2021)
  • 著者名/発表者名: 芝田 晋介, 木村 洋朗, 西島 貴之, 信藤 知子
  • 学会等名: 第20回日本再生医療学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Large area serial section 3D electron microscope imaging with multi-beam scanning electron microscopy for visualizing neural circuit (2020)
  • 著者名/発表者名: 芝田 晋介, 信藤 知子, 井原 諒, 伊勢田 太郎, 盛一 伸子, 永井 俊弘, 岡野 栄之
  • 学会等名: 第125回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Large area correlative light and electron microscopy imaging with multi-beam scanning electron microscopy for visualizing specific neural circuit (2019)
  • 著者名/発表者名: 芝田 晋介, 信藤 知子, 井原 諒, 伊勢田 太郎, 盛一 伸子, 永井 俊弘, 岡野 栄之
  • 学会等名: NEURO2019第42回日本神経科学大会・第62回日本神経化学会大会
• [学会発表] LA-CLEM: novel procedure for Large area Correlative Light and Electron Microscopy analysis with multi-beam scanning electron microscopy (2018)
  • 著者名/発表者名: 伊勢田太郎, 芝田 晋介, 三橋隆行, 大坪進矢, 信藤知子, 高橋孝雄, 岡野栄之
  • 学会等名: 第40回日本生物学的精神医学会, 第61回日本神経化学会大会 合同年会
• [学会発表] Localization of Alzheimer's disease early phase marker, phospho-M ARCKS (Ser46) at electron microscopic level (2018)
  • 著者名/発表者名: 一瀬綾花, 岡野栄之, 芝田 晋介, 岡澤均, 藤田慶大
  • 学会等名: 第41回日本神経科学大会
• [産業財産権] 電子顕微鏡用試料の作成システム、電子顕微鏡用試料の作成方法およびこれに用いられるプラズマ処理装置、スパッタ装置、テープ搬送機構 (2018)
  • 発明者名: 芝田晋介, 信藤知子, 岡野栄之, 後藤修一
  • 権利者名: 芝田晋介, 信藤知子, 岡野栄之, 後藤修一
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2018-248067
  • 出願年月日: 2018