カルシウム/Rhoシグナルによるシナプス可塑性の制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 18K14849
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分46030:神経機能学関連
• 研究機関: 藤田医科大学 (2020); 名古屋大学 (2018-2019)
• 研究代表者: 船橋 靖広 藤田医科大学, 総合医科学研究所, 講師 (00749913)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2018年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: Rho ファミリー / CaMKⅡ / Rho-Kinase / リン酸化 / プロテオミクス解析 / グルタミン酸 / 学習・記憶 / シナプス可塑性 / プロテオミクス / Rhoファミリー / SHANK3 / カルシウム / Shank3

研究成果の概要

本研究ではリン酸化プロテオミクス解析を行い、グルタミン酸受容体(NMDA受容体)の下流でリン酸化が亢進する数百種類以上のタンパク質とそのリン酸化部位を同定した。グルタミン酸がCaMKⅡを介してRhoAの制御因子ARHGEF2をリン酸化することでARHGEF2を活性化し、RhoA―Rho-Kinase経路を活性化することを見出した。さらに、Rho-Kinaseがポストシナプスの足場タンパク質SHANK3をリン酸化することで、DLGAP3との結合を増加し、NMDA受容体やAMPA受容体との相互作用を増加すること、及び情動行動とその学習・記憶を制御することを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により、脳内の主要な神経伝達物質であるグルタミン酸の下流で働くCaMKⅡやRho-Kinaseの基質とそれらのリン酸化部位が明らかになった。さらに、CaMKⅡやRho-Kinaseとそれらの基質による情動行動と学習・記憶の制御機構の一端が明らかになった。これらの成果は基礎神経科学において重要というだけでなく、認知症などの神経疾患の病因・病態解明や診断・治療法の確立等の医学分野に貢献する可能性が高い。

研究成果

• [雑誌論文] Dynamic subcellular localization and transcription activity of the SRF cofactor MKL2 in the striatum are regulated by MAPK (2021)
  • 著者名/発表者名: Ariza Anthony、Funahashi Yasuhiro、Kozawa Sachi、Omar Faruk Md.、Nagai Taku、Amano Mutsuki、Kaibuchi Kozo
  • 雑誌名: Journal of Neurochemistry 巻: - 号: 6 ページ: 1774-1788
  • DOI: 10.1111/jnc.15303
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Advances in defining signaling networks for the establishment of neuronal polarity (2020)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Funahashi, Takashi Watanabe, Kozo Kaibuchi
  • 雑誌名: Current Opinion in Cell Biology 巻: 63 ページ: 76-87
  • DOI: 10.1016/j.ceb.2019.12.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphorylation of Npas4 by MAPK Regulates Reward-Related Gene Expression and Behaviors (2019)
  • 著者名/発表者名: Funahashi Yasuhiro、Ariza Anthony、Emi Ryosuke、Xu Yifan、Shan Wei、Suzuki Ko、Kozawa Sachi、Ahammad Rijwan Uddin、Wu Mengya、Takano Tetsuya、Yura Yoshimitsu、Kuroda Keisuke、Nagai Taku、Amano Mutsuki、Yamada Kiyofumi、Kaibuchi Kozo
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 29 号: 10 ページ: 3235-3252.e9
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2019.10.116
  • NAID: 130007812598
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Behavioral alterations in mice deficient for GAREM2 (Grb2-associated regulator of Erk/MAPK subtype2) that is a subtype of highly expressing in the brain (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishino, T., Tamada, K., Maeda, A., Abe, T., Kiyonari, H., Funahashi, Y., Kaibuchi, K., Takumi, T., and Konishi, H.
  • 雑誌名: Mol. Brain 巻: 12 号: 1 ページ: 94-94
  • DOI: 10.1186/s13041-019-0512-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neuronal Polarity: Positive and Negative Feedback Signals (2019)
  • 著者名/発表者名: Tetsuya Takano, Yasuhiro Funahashi, Kozo Kaibuchi
  • 雑誌名: Frontiers in Cell and Developmental Biology 巻: 7 ページ: 69-69
  • DOI: 10.3389/fcell.2019.00069
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Phosphoproteomics of NMDA pathway leads to Rho-Kinase mediated synaptic plasticity through Shank3 phosphorylation. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ahammad RU, Funahashi Y, Zhang X, Hossen E, Faruk MO, Shohag M H, Xu Y, Wang H, Nakamuta S, Kuroda K, Tsuboi D, Nishioka T, Amano M, Kaibuchi K
  • 学会等名: 第43回日本神経科学大会
• [学会発表] MAPKによるNpas4リン酸化は報酬関連の遺伝子発現と行動を制御する (2020)
  • 著者名/発表者名: 船橋靖広、Anthony Ariza, 恵美亮佑、伊許凡、偉単、鈴木航、小澤祥、Rijwan Uddin Ahammad、 呉夢雅、高野哲也、由良義光、黒田啓介、永井拓、天野睦紀、山田清文、貝淵弘三
  • 学会等名: 第43回日本神経科学大会
• [学会発表] プロテインキナーゼAの抑制は、脳の報酬系に影響を与える (2020)
  • 著者名/発表者名: 許伊凡、船橋靖広、永井拓、貝淵弘三
  • 学会等名: 第43回日本神経科学大会
• [学会発表] Phosphoproteomics of NMDA pathway leads to Rho-Kinase mediated synaptic plasticity through Shank3 phosphorylation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Rijwan Uddin Ahammad, Yasuhiro Funahashi, Emran Hossen, Md. Omar Faruk, Md Hasanuzzaman Shohag, Sachi Kozawa, Hiroki Kato, Shinichi Nakamuta, Tomoki Nishioka, Daisuke Tsuboi, Mutsuki Amano, Kozo Kaibuchi
  • 学会等名: 第71回日本細胞生物学会大会・第19回日本タンパク質科学学会年会 合同年次大会
• [学会発表] Phosphorylation of Npas4 by MAPK regulates reward-related gene expression and behaviors (2019)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Funahashi, Anthony Ariza, Ryosuke Emi, Yifan Xu, Shan Wei, Ko Suzuki, Sachi Kozawa, Tetsuya Takano, Yoshimitsu Yura, Keisuke Kuroda, Taku Nagai, Mutsuki Amano, Kiyofumi Yamada, Kozo Kaibuchi
  • 学会等名: Neuro2019 (第42回日本神経科学学会・ 第62回日本神経化学会大会合同大会)
• [学会発表] Discovery of a key missing signaling between RhoA/Rho-kinase and Ras during LTP (2019)
  • 著者名/発表者名: Mengya Wu, Yasuhiro Funahashi, Tetsuya Takano, Daisuke Tsuboi, Rijwan Uddin Ahammad, Mutsuki Amano, Kozo Kaibuchi
  • 学会等名: Neuro2019 (第42回日本神経科学学会・ 第62回日本神経化学会大会合同大会)
• [学会発表] Discovery of a key missing signaling between RhoA/Rho-kinase and Ras during LTP (2019)
  • 著者名/発表者名: Mengya Wu, Yasuhiro Funahashi, Tetsuya Takano, Daisuke Tsuboi, Rijwan Uddin Ahammad, Mutsuki Amano, Kozo Kaibuchi
  • 学会等名: 2019 ISN-ASN meeting
  • 国際学会
• [学会発表] MAPK mediated phosphorylation of MKL2 regulates nuclear localization and transcriptional activity in striatal neurons (2019)
  • 著者名/発表者名: Anthony Ariza, Yasuhiro Funahashi, Kozo Kaibuchi
  • 学会等名: Neuroscience2019
  • 国際学会
• [学会発表] Phosphorylation of Npas4 by MAPK regulates reward-related gene expression and behaviors (2019)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Funahashi, Anthony Ariza, Ryosuke Emi, Yifan Xu, Shan Wei, Ko Suzuki, Sachi Kozawa, Rijwan Uddin Ahammad, Mengya Wu, Tetsuya Takano, Yoshimitsu Yura, Keisuke Kuroda, Taku Nagai, Mutsuki Amano, Kiyofumi Yamada、 Kozo Kaibuchi
  • 学会等名: 第93回 日本薬理学会年会
• [学会発表] Phosphorylation of Shank3 by Rho-Kinase regulates surface translocation of NMDA and AMPA receptors in PSD (2018)
  • 著者名/発表者名: Rijwan Uddin Ahammad, Yasuhiro Funahashi, Md. Omar Faruk, Emran Hossen, Kozo Kaibuchi
  • 学会等名: WCP2018 KYOTO
  • 国際学会
• [学会発表] Phosphorylation of Shank3 by Rho-Kinase regulates surface translocation of NMDA and AMPA receptors in PSD (2018)
  • 著者名/発表者名: Rijwan Uddin Ahammad, Yasuhiro Funahashi, Md. Omar Faruk, Emran Hossen, Kozo Kaibuchi
  • 学会等名: 第70回日本細胞生物学会
• [備考] 藤田医科大学 総合医科学研究所 神経・腫瘍のシグナル解析プロジェクト研究部門
  • URL: http://www.fujita-hu.ac.jp/ICMS/research_category/res06-22054/index.html