活性酸素によるカルモデュリンキナーゼIVの活性制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 18K14853
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分46030:神経機能学関連
• 研究機関: 東北大学 (2019); 昭和薬科大学 (2018)
• 研究代表者: 高田 剛 東北大学, 医学系研究科, 学術研究員 (20733257)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2019年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2018年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: カルモデュリンキナーゼ / 活性酸素 / 酸化修飾 / リン酸化修飾 / カルシウムシグナル / レドックスシグナル / 酸化ストレス / cAMP応答配列結合タンパク質 / 過酸化水素 / 小胞体ストレス / 細胞内情報伝達

研究成果の概要

本研究では、高次脳機能に重要なカルモデュリンキナーゼIV（CaMKIV）の、活性酸素による制御機構とそれによる細胞内情報伝達経路への影響を明らかにすることを目的とした。CaMKIVの活性化に重要なリン酸化および酵素活性は、過酸化水素による198番目のシステイン残基（Cys198）の酸化修飾を介して可逆的に阻害されることを見出した。ヒト白血病T細胞株やラット小脳顆粒神経細胞初代培養系において、過酸化水素によりCaMKIVおよび下流分子であるcAMP応答配列結合タンパク質（CREB）のリン酸化が阻害されることを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

急速に進む高齢化に伴いアルツハイマー病などの脳神経の損傷を伴う神経疾患への対応が求められている。近年、多くの精神・神経疾患の原因の１つとして活性酸素が注目されている。本研究成果は、記憶能力の維持において重要なCaMKIVと活性酸素の結びつきを直接示したものであり、加齢や神経変性疾患に伴う記憶能力の減退機構の解明・予防や治療法の開発に大きく寄与することが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Control of Protein Function Through Oxidation and Reduction of Persulfidated States (2020)
  • 著者名/発表者名: E Doka, T Ida, M Dagnell, Y Abiko, N C Luong, N Balog, T Takata, B Espinosa, A Nishimura, Q Cheng, Y Funato, H Miki, J M Fukuto, J R Prigge, E E Schmidt, E S J Arner, Y Kumagai, T Akaike, P Nagy
  • 雑誌名: Sci Adv 巻: 6 号: 1 ページ: 8358-8358
  • DOI: 10.1126/sciadv.aax8358
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The active-site cysteine residue of Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase I is protected from irreversible modification via generation of polysulfidation (2019)
  • 著者名/発表者名: Takata Tsuyoshi、Tsukuda Ayaka、Tsuchiya Yukihiro、Akaike Takaaki、Watanabe Yasuo
  • 雑誌名: Nitric Oxide 巻: 86 ページ: 68-75
  • DOI: 10.1016/j.niox.2019.02.008
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reactive sulfur species impair Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II via polysulfidation (2019)
  • 著者名/発表者名: Araki Shoma、Takata Tsuyoshi、Tsuchiya Yukihiro、Watanabe Yasuo
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 508 号: 2 ページ: 550-555
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.11.134
  • 査読あり
• [雑誌論文] Redox regulation of Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase IV via oxidation of its active-site cysteine residue (2019)
  • 著者名/発表者名: Takata Tsuyoshi、Kimura Jun、Ihara Hideshi、Hatano Naoya、Tsuchiya Yukihiro、Watanabe Yasuo
  • 雑誌名: Free Radical Biology and Medicine 巻: 130 ページ: 99-106
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2018.10.440
  • 査読あり
• [学会発表] NADPH酸化還元酵素による新規活性硫黄代謝機構の解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 高田剛、井田智章、松永哲郎、守田匡伸、土屋幸弘、渡邊泰男、住本英樹、赤池孝章
  • 学会等名: 第19回分子予防環境医学研究会大会
• [学会発表] カルモデュリンキナーゼ群の活性イオウ分子応答性の差異 (2019)
  • 著者名/発表者名: 高田剛、土屋幸弘、赤池孝章、渡邊泰男
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
• [学会発表] カルモデュリンキナーゼIのポリスルフィド化とその意義 (2019)
  • 著者名/発表者名: 高田剛、佃彩華、土屋幸弘、赤池孝章、渡邊泰男
  • 学会等名: 第19回日本NO学会学術集会
• [学会発表] 過酸化水素によるカルモデュリンキナーゼIVの活性制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 髙田剛、居原秀、土屋幸弘、渡邊泰男
  • 学会等名: 第71回日本酸化ストレス学会・第18回日本NO学会合同学術集会
• [学会発表] カルモデュリンキナーゼIの活性イオウ分子応答性の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 髙田剛、土屋幸弘、渡邊泰男
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
• [学会発表] REGULATION OF CALCIUM ION/CALMODULIN-DEPENDENT PROTEIN KINASE I BY S-POLYSULFIDATION (2018)
  • 著者名/発表者名: Takata T., Ihara H., Tsuchiya Y., Watanabe Y.
  • 学会等名: The 10th International Conference on the Biology, Chemistry, and Therapeutic Application of Nitric Oxide
  • 国際学会
• [学会発表] REACTIVE SULFUR SPECIES INHIBIT CA2+/ CALMODULIN DEPENDENT PROTEIN KINASE II ACTIVITY VIA SITE SPECIFIC S-POLYSULFIDATION (2018)
  • 著者名/発表者名: Araki S., Takata T., Tsuchiya Y., Watanabe Y.
  • 学会等名: The 10th International Conference on the Biology, Chemistry, and Therapeutic Application of Nitric Oxide, Oxford
  • 国際学会
• [学会発表] 部位特異的S-ポリスルフィド化修飾を介したカルモデュリンキナーゼII活性制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 荒木笙馬、髙田剛、土屋幸弘、渡邊泰男
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
• [図書] 硫黄呼吸は幹細胞のエネルギー代謝を担っているか？ (2019)
  • 著者名/発表者名: 高田剛、松永哲郎、赤池孝章
  • 出版者: 再生医療
• [図書] 生体の科学 増大特集 タンパク質・核酸の分子修飾 酸化還元状態 S-グルタチオニル化 (2018)
  • 著者名/発表者名: 高田剛・土屋幸弘・渡邊泰男
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: 医学書院
• [備考] 東北大学大学院医学系研究科 環境医学分野ホームページ
  • URL: http://www.toxicosci.med.tohoku.ac.jp/index.html
• [備考] researchmap
  • URL: https://researchmap.jp/Takata_T